胰腺癌血清标志物的种类和临床意义

    胰腺癌的发病的可能在世界范围内都有所上升，随着患病人数的增加，胰腺癌已成为癌症致死第4位病因，5年生存期不超过1％，有“癌中之王”之称，被国际医学界列为“21世纪的顽固堡垒”，其恶性程度高、发展较快、预后差。由于其非特异临床症状：体重减轻、食欲减退、上腹部不适等，常被病人或医生忽视而延误诊断，早期诊断极为困难。血清肿瘤标志物是诊断胰腺癌的一类有利的指标，常用的胰腺癌诊断的血清标志物种类有以下方面：
    1 糖类抗原
    1.1 糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19－9：CA19-9）：被称为诊断胰腺癌的“黄金标志物”，敏感性约80%,特异性约75%～80%,与胰腺癌分期呈明显正相关。当其血清浓度大于300 U/ml时,常提示肿瘤已达晚期;大于1 000 U/ml的胰腺癌96%不能手术切除。进一步研究认为其血清水平与患者生存期呈负相关,在胰腺癌的预后判断中可作为一个独立的判断指标。术后检测CA19-9可提示肿瘤切除是否充分，判断肿瘤复发、转移。它也可以出现在胆道和结肠肿瘤以及急性胆管炎等良性病变中，故不能单独作为诊断胰腺癌的指标。
    1.2   糖类抗原50（carbohydrate antigen 50）：对胰腺癌诊断的敏感性为63.4%，与CA19-9联合检测可提高敏感性及特异性。CA50对胰腺癌转移的预测、复发的观察是一个较好的参考指标，其另一优点是可以显示不表达CA19-9的胰腺癌患者。
    1.3   糖类抗原242（carbohydrate antigen 242）:与CA19-9比较,CA242诊断胰腺癌的灵敏度略低,但正确性高,特异度和假阳性比例好于其他肿瘤标志物,是一种比CA199、CA50更具价值的标志物。其在胰头的表达远高于胰腺其他部位,可能与胰头丰富血液供应有关。
    1.4   其他:近研究表明，β-HCG和CA72－4是比CA19-9、CA242、 CEA更强的胰腺癌独立预测因子。目前，抗胰腺癌相关抗原如SC6、YPC3的单克隆抗体已应用于中国的临床，SC6、YPC3抗原出现在87％的胰腺癌组织中，其诊断敏感性、特异性、准确性均很高，有望成为胰腺癌诊断的有用的血清标志物。
    2 瘤胎抗原
    2.1   胰癌胚抗原(pancreatic oncofetal antigen：POA):其在进展期患者敏感性较高,可达67.5%。检测POA对胰腺癌的病情追踪有一定意义。
    2.2 癌胚抗原（carcino-embryonic antigen CEA）:对胰腺癌检测的阳性比例报道不一,一般在50%~70%。Furukawa等报道，CEA的低敏感性在其他消化道肿瘤及良性疾病中也有增高，多见于肿瘤中晚期，故CEA对胰腺癌的早期发现和鉴别诊断方面价值有限。随着分子生物学和免疫组化的发展，Simeone等对血清CEACAM1研究表明，以5ng/ml作为临界值，胰腺癌中69％明显增高，而正常人则2％，差异显著，优于单独测定CEA和CA19-9，联合测定CA19-9敏感性、准确性均可提高。
    2.3 甲胎蛋白（α-feto protein AFP）：为肝癌的特异标志物。有文献报道:部分胰腺癌患者出现AFP异常升高，发生的可能约为6%~24%。由于AFP对机体免疫有一定的抑制作用,而且对肿瘤的生长、转移有促进作用,因此高表达的患者往往在短期内死亡。所以表达AFP的胰腺癌恶性程度高,预后不良。
    3   酶类：胰腺谷氨酰转移酶（pancreatic gamma-glutamy transferase PGGT），从胰腺中提取，研究表明其在胰头癌中的阳性比例达100%。其临床价值在于鉴别良、恶性梗阻性黄疸，确定恶性梗阻性黄疸的病变部位,阳性者绝大多数为胰头癌,其次为壶腹部癌或十二指肠乳头部癌,有望成为胰腺癌的新肿瘤标志物。Motohiro等研究的金属蛋白酶2（Matrix Metalloproteinase-2MMP-2）在胰液中的发现，也可能为胰腺癌诊断提供希望。
    4   粘蛋白1（mucoprotein1 MUC1）：David等应用单克隆抗体PAM4为试剂定量分析患者血清中的MUC1，作为一种新的免疫测定来鉴别胰腺癌和胰腺炎，结果发现在诊断胰腺癌方面有77％和95％的敏感性和特异性，和胰腺炎鉴别有95.4％的特异性，和CA19-9相比有显著差异，该方法有诊断胰腺癌价值。
    5 基因类标志物
    5.1 K-ras基因胰腺癌发病机制表明，该基因突变是胰腺癌演变过程中的“早期事件”，突变比例达90%以上,突变位点主要集中在第12密码子。K-ras突变导致p21蛋白激活,从而促使细胞增殖。PCR扩增技术对其检测可应用于胰腺癌诊断。检测途径包括胰液、十二指肠液、ERCP刷取物、细针抽吸物、粪便、尿液及血液等。而Marchese研究表明，K-ras作为胰腺癌血清标志物具有较低的敏感性（20％~56.67％）和特异性（56.67％~77.5％），利用该指标对于发现胰腺癌病人，结果不令人满意。
    5.2 p53基因在胰腺癌中的突变比例为40%~76%,与远处转移相关,但无特殊突变点。近来报道突变型p53可促进血管内皮生长因子(VEGF)表达,而VEGF正是刺激肿瘤血管生长的很主要因子,突变型p53可能间接参与了胰腺癌的血管生成调节。
    5.3 p16抑癌基因在胰腺癌中的失活比例为82%,其失活导致Rb蛋白磷酸化,从而丧失对癌细胞的生长抑制。新近研究发现,检测p16甲基化状态能有效区分胰腺良恶性病变。
    5.4 周期素依赖性激酶抑制因子2（cyclin dependment kinase inhibitor 2 CDKN2A）：胰腺癌可能与遗传相关，此方面的研究也取得一定进展。p16INK4a肿瘤抑制基因的种系突变，可诱发胰腺癌，而CDKN2A基因编码p16INK4a ，认为家族性胰腺癌与p16INK4a的CDKN2A种系突变相关，但凡家族中有胰腺癌患者的家庭成员，均应该作p16INK4a 突变的筛选，以便跟踪和早期发现。
    到目前为止，除以上标志物外，胰腺癌相关基因：c-myc, c-fos、 CDK4、 p21、 Bcl-2、 Bax、 VEGF、 TGF、 EGF、 FGF、 HGF、 CD44V6等均处于研究中。