化学致癌物攻击的靶为细胞的瘤基因和抑瘤基因，引起瘤基因的激活和抑瘤基因的灭活。化学致癌物诱发的肿瘤表现为特定的基因位点改变。特定的基因位点改变与化学致癌物类型和肿瘤类型有关。化学致癌作用与致癌物的剂量、各种致癌物的累积和协同作用有关。目前，已发现2000余种化学物质对动物有致癌作用，通常分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物。直接致癌物可与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变，致癌力较强，致癌作用快速，如烷化剂、亚硝酸胺类致癌物等。间接致癌物需经体内微粒体混合功能氧化酶活化成化学性近致癌物，并进一步转变成带正电荷的亲电子的终致癌物，终致癌物可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合形成致癌物——DNA化合物，造成DNA碱基替代、缺失、插入、颠换等多种形式的损伤，进一步造成移码突变、点突变，或单链、双链断裂及交联损伤，影响DNA复制与转录，从而引起细胞恶变。促癌物又称肿瘤促进剂，单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。

　　现已查明，天然化学致癌物质中的黄曲霉毒素可致肝癌。1960年，英国分离出一种能耐热的黄曲霉毒素，其中有B1、G1、B2、G2、B2a和G2a 6种，以黄曲霉毒素B1引起大白鼠肝癌的作用很强，还可以引起动物肝的急性或慢性损害。较大剂量黄曲霉毒素诱发的大鼠肝癌甲胎蛋白检出阳性;猴子食用黄曲霉毒素后5年可发生肝细胞癌。在我国的一些肝癌高发区，亦常为气候较潮湿和以玉米为主食的地区，其中广西高发地区以霉花生饲喂大鼠6～15个月，在20只中有16只(80%)导致原发性肝癌的发生。启东县以污染黄曲霉毒素的玉米成功地诱发出鸭的肝癌。这些资料提示我国某些肝癌高发地区的潮湿气候是食物易于霉变的主要原因，在霉变的花生、玉米等食物中黄曲霉毒素的含量很高。用酶联法检测食物中黄曲霉毒素B1的含量及人体黄曲霉毒素的排出量，发现其与肝癌的死亡人数明显相关。国外的研究也发现黄曲霉毒素与原发性肝癌有密切关系，如非洲撒哈拉沙漠以南肝癌高发而北非低发，这可能与北非气候干燥、食物不易霉变而南非气候潮湿、食物易霉变有密切关系。

　　黄曲霉毒素经消化道吸收后迅速到达肝，很快转化为具有活性的代谢物质，其代谢物据认为是一种环氧化物，可与DNA分子的鸟嘌呤碱基在N7位共价键结合干扰DNA的正常转录。有资料表明，黄曲霉毒素与HBV有协同致癌作用，用树鼩实验证明HBV与黄曲霉毒素共同作用，肝癌发生的可能达52.9%，而单独黄曲霉毒素为12.5%，单独HBV为11.1%，对照为0%。在HBV–DNA整合的肝细胞中，可以发现黄曲霉毒素堆积。用探针标记技术已检测到肝癌组织中的黄曲霉毒素–DNA加成物。HBV–DNA整合以及黄曲霉毒素与DNA的加成，可能是肝细胞癌变的始动因子和促进因子。

　　亚硝胺类化合物是致癌性很强的化学物质，可诱发许多动物几乎所有主要器官的肿瘤。二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺等能引起大白鼠肝硬化和肝癌，其诱发比例高，发癌时间短，诱发的肝癌多数是肝细胞癌。根据我国启东地区肝癌高发区的调查结果，发现该地区水土中的硝酸盐、亚硝酸盐含量较高(每千克土壤含46.30mg，而低发区仅31.06mg)，这为合成亚硝胺提供了自然条件。这些化合物进入人体后，在一定条件下可与食物中普遍存在的二级胺在胃内合成致癌的亚硝胺化合物。因此，认为亚硝酸盐在体内的合成对肿瘤的发生具有重要意义，应予以重视。另外，启东地区的咸菜中含有一定量的亚硝胺。从当地咸菜中粗提的二乙基亚硝胺和甲基苄基亚硝胺喂饲大白鼠，在3～4个月内，20只大白鼠中有17只出现肝癌，其中雄鼠的诱发比例高于雌鼠。可见亚硝胺化合物与肝癌的关系颇为密切，但目前尚无直接证据肯定亚硝胺就是人类肝癌的病因。

　　农药中有机氯杀虫剂以及其他化学物质，如苏铁素、乙硫氨酸和黄樟素等，虽能诱发动物肝癌，但尚缺乏流行病学证据。

　　此外，偶氮苯化合物，如二甲氨基偶氮苯(奶油黄)也可诱发肝癌。大白鼠用米和奶油黄饲养60天后发生肝硬化，90天后产生肝细胞瘤，150天后发展到癌。大白鼠用对甲基偶氮苯胺后，并不发生肝硬化，而先产生良性肝肿瘤，以后逐渐演变成癌，但需要300天左右;如给以复合维生素B中的维生素B2、胆碱和酵母等，可延缓发生肝癌。大白鼠若合并给予奶油黄，则90%可产生肝癌;但如先给予奶油黄米食62～63天，然后停饲奶油黄而给85%米食和15%酵母粉，则仅25%的大白鼠产生肝癌，余75%则肝正常。但偶氮苯化合物与人类肝癌的关系仍未十分明了。

　　(二)遗传因素

　　中医认为“人始生，先成精”，父母构精繁育后代，若父母身体虚弱、多病、身染痼疾则可遗传给后代。子女禀赋不足或偏颇则体质虚弱、阴阳失调，对某些致病因素具有易感性，对某些疾病具有易患性。中医的禀赋因素实际上与现代肿瘤学中的遗传因素相一致。研究表明，肿瘤的发生与遗传因素相关，约50%的肝癌患者受遗传因素发病。国内有报道，肝癌组家属中有肝癌史者占1.3%，高于对照组的0.5%，且多见于直系亲属。另一组肝癌死亡患者中24.3%有家族史，而低发区有家族史仅占4.0%。江苏启东县调查259例肝癌患者家族，发现有2人以上患肝癌的有40个家族，占5.44%，即大约每6个有肝癌患者的家族中，就有1个家族有2人以上患肝癌;而118例对照组家族中，有2人以上患肝癌的仅有5个家族，占4.23%。非洲班图族肝癌多见，而居住于当地的欧洲人患肝癌的则少见。这种类似与种族、遗传有关的情况屡见不鲜，但目前尚无有力证据肯定遗传因素就是肝癌的直接原因。

　　从遗传学角度分析，至少有3种机制导致某些个体对肿瘤易感：一是通过遗传获得突变基因，二是通过遗传获得的突变基因使携带者对环境因素作用的敏感性增高，三是通过遗传获得突变抑制有利于癌变克隆的选择和生长。这3种机制都能促使遗传易感的组织更快发生癌变，使易感个体发生肿瘤的可能高和早发病，而非遗传易感组织的癌变则需要长时间和更多的突变累积。

　　(三)体质因素

　　体质是人体的内在功能水平，与年龄、性别、禀赋等相关，中医用正气表述。正气主要是指机体的抗病能力和内环境的平衡稳定状态。中医认为正气不足，即抵抗能力低下和脏腑经络气血阴阳平衡状态的不稳定，是疾病发病的关键。正气不足则邪毒趁机内侵，导致疾病。各种致病因素作用于人体，必然对正气产生损伤。《黄帝内经》说：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。《诸病源候论》认为：“积聚由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”《活法机要》曰：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”明代张景岳也说：“脾胃不足及虚弱失调之人，皆有积聚之病。”《医宗必读》指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”《外科启玄》认为癌的发生与年龄相关，“四十岁以上，血气亏损，厚味过多所生，十全一二。”中医的体质因素包括了西医的内分泌与免疫。免疫功能是机体的卫士，它能有效地抵抗生物性致病因素对机体的侵害。现代研究表明，免疫机制与肿瘤的发病密切相关，只有免疫障碍才会产生肿瘤。虽然，人体每天都有许多细胞可能发生突变，并产生恶性表型的癌细胞，但只要免疫正常，能将癌细胞及时清除，就不会发生肿瘤。有些患者可以长期带瘤生存，有的肿瘤可以自行消失，都与免疫相关。激素由内分泌组织分泌，是调节生理功能的重要物质。激素与激素受体结合后，通过一系列的激活过程发挥对各靶器官的正负调节作用。任何原因引起内分泌功能失调导致激素分泌异常，能使某些敏感的靶组织器官或细胞发生异常改变，包括增殖和恶变。有致癌作用的激素大多是促进组织细胞生长的激素(雌激素、促甲状腺激素、促性腺激素)与影响代谢的激素(如胰岛素)。有报道，在长期应用促雄激素代谢的类固醇激素治疗再生障碍性贫血的患者中会发生肝细胞癌，也注意到一些患者停止使用此类激素治疗后，生存期延长，甚至肿瘤消退。

　　(四)饮食因素

　　饮食是人体维持生命活动的必须条件。饮食失宜、饮食不洁或饮食偏嗜都可损伤脏腑经络气血阴阳，导致疾病发生。《素问?生气通天论》说：“高梁之变，足生大丁。”“味过于酸，肝气以津，脾气乃绝;味过于咸，大骨气劳，短肌，心气抑;味过于甘，心气喘满，色黑，肾气不衡;味过于苦，脾气不濡，胃气乃厚;味过于辛，筋脉沮zaozi003，精神乃央。”《素问?五脏生成》说：“多食咸，则脉凝泣而变色;多食苦，则皮槁而毛拔;多食辛，则脉急而爪枯;多食酸，则肉胝zaozi004而唇揭;多食甘，则骨痛而发落。”《景岳全书饮食》篇谓：“素喜冷食者，内必多热;素喜热食者，内必多寒;故内寒者不喜寒，内热者不喜热。然热者嗜寒，多生中寒;寒者嗜热，多生内热。”饮食因素主要是损伤脏腑气血，导致正气虚弱、气机紊乱、湿浊内聚，浊气化毒，从而促使癌肿的发生。《济生方》认为， 过餐五味、强食生冷果菜等，“久则积结为癥瘕”。

　　研究发现，饮食的习惯对癌症的发生也有重要的影响，长期大量饮酒并抽烟者，肝癌的发生的可能大大增加。实验动物的饮料中缺少蛋白质中的酪蛋白和复合维生素B中的胆碱等，可以引起肝细胞坏死、肝脂肪变性和肝硬化，而后可能导致肝癌。

　　在很多欧美国家中，饮酒可能是慢性肝病的主要原因。尽管没有实验证据表明乙醇本身是致癌的，但仍有一些流行病学的研究指出，饮酒可以增加肝细胞癌的危险性。美国的一项研究发现男性与女性饮酒均与致癌有量效关系;瑞典的研究发现，重度饮酒者患肝细胞癌的危险性增加4倍;但在希腊和香港地区的研究中并未发现饮酒与肝癌的关系。

　　有人认为HBsAg阳性的抽烟者患肝癌的危险性增加，与相对少量抽烟和不抽烟者相比，每日抽烟超过20支者，其发生肝癌的相对危险度为3.3，对于年龄超过50岁的患者来说，这种关系更为明显，其相对危险度为8.2。

　　研究还发现，发生霉变的玉米、花生的黄曲霉产生的黄曲霉素B1可诱发肝癌。近年来，对饮食营养与癌症的关系研究已引起了国内外医学界和营养学界的高度重视，他们通过大量的调查结果进行统计分析，发现人体对致癌物亚硝胺的摄入量越多，肝癌的发病的可能和病死比例就越高。?

　　(五)起居环境因素

　　中医认为居处环境清洁卫生、劳逸适宜、起居有规律，有利于预防疾病，维护健康。若居处环境污浊、潮湿，起居失常、过度劳累都能影响脏腑经络气血，破坏内在平衡，诱发疾病。《素问?宣明五气》云：“久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋，是谓五劳所伤。”

　　1775年英国外科医师波特首先指出，人类患癌是接触环境的结果。目前，已知气象、气候、地理、地质、土壤、水源、化学、动植物生态失常均可影响癌症的发病。环境与癌的关系主要表现在癌症具有明显的地域特征。

　　环境与肝癌的关系表现在多个方面。通过调查我国几个肝癌高发地区(扶绥县和启东县)居民过去饮水来源与肝癌的关系，结果表明饮用死水(塘水、宅沟水、混沟水)者肝癌发病的可能和死亡人数高，而饮用流水(河水、井水)者肝癌发病的可能和死亡人数低，其中尤以饮用深井水者很低。如启东县调查饮用沟塘水居民肝癌死亡人数为60/105～100/105，饮用井水或深水者则低于20/105。广西扶绥县饮用塘水者肝癌死亡人数很高(67.08/105)，而饮用深井水者较低(27.50/105)。饮用水中的致肝癌物仍待研究，但肝癌高发区水中的硝酸盐及亚硝酸盐的含量较高，水源中铜、锌及镍的含量较高，而钼的含量较低。这些物质和微量元素与肝癌之间的关系尚待进一步研究。此外，在启东还发现，肝癌的发病的可能与土壤及农作物中缺硒有关，曾有人报道99例原发性肝癌患者血清中铜高、硒和钼低的现象。近年来，通过改变饮用水类型后，如改饮深井水、减少亚硝酸盐的摄入、增加硒等微量元素的摄入，在某些肝癌高发区已出现发病的可能下降的趋势。如启东县过去80%以上的人口饮用塘水，近年则约80%的人口饮用深井水，肝癌标化死亡人数已呈现下降趋势，而附近海门县3个未改变饮用水的乡则发病的可能有明显上升趋势。

　　近年来还发现我国沟塘水中有一种蓝绿藻可产生藻类毒素，现已证明其是一种强的致癌剂，并初步发现肝癌高发区的塘水中藻类毒素比低发区略高，并显著高于井水。这可能是饮水与肝癌关系中的又一新线索。

　　据调查，自然环境中存在许多致癌物质与因素，长期处于这种环境中容易发生癌变，热带、亚热带的沿海、潮湿多雨地区肝癌发病的可能较高，土壤中放射性物质多的地区癌症发病的可能高。

　　总之，虽然对原发性肝癌病因的研究有了不少进展，但尚难以其中任何一种来充分说明原发性肝癌的发病和分布情况。临床上大部分肝癌患者合并有肝病病史和肝硬化，病理上的“肝组织损害-增生-间变-癌变”以及在动物诱发肝癌的过程中AFP的动态变化和荧光免疫法观察到癌周一些肝细胞也有阳性现象，故认为肝癌的发生有一个逐步演变的过程。这个癌变过程是多因素所致，其中必有一种因素起主要作用，而且不同地区还可能有其特殊性。例如以玉米为主食地区的黄曲霉毒素污染则可能是主要因素，而病毒性肝炎和营养等造成肝的早期损害，可能对其后的致癌因子较敏感。此外，外因通过内因起作用，包括机体免疫状态的低下、神经体液与代谢的紊乱、遗传因素以及其他足以导致机体内不平衡的因素，都有可能协同外来促癌因素而致癌。

　　奥田邦雄曾将各种因素的相互关系归纳为：

　　①致癌因子直接致癌;

　　②致癌因子加不完全致癌因子而致癌;

　　③不完全致癌因子在肝损害基础上加上微量致癌因子而致癌;

　　④先天因子加少量致癌因子而致癌。是否都有这样的规律，则有待于更多探索。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。