哪些基因导致肝外胆管癌的发生？

    近年来随着人类对于生物学的不断研究人们不断发现与肝外胆管癌相关的癌基因、抑癌基因以及各种细胞因子和蛋白，并对其有了较为深入的了解，为肝外胆管癌的早期诊断和治疗提供了有利条件。
    肝外胆管癌是一种较少见的恶性肿瘤，一般认为其治疗难度较大，预后不佳。近年来肝外胆管癌发病的可能呈上升趋势，而发病的确切病因仍不明朗。
    已知的危险因素包括华支睾吸虫感染、原发硬化性胆管炎、胆结石、异常胰胆管畸形、胆总管囊肿、肝硬化和丙型肝炎病毒感染，可能的危险因素包括肝吸虫感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、肝肠排泄障碍、环境或职业性中毒以及糖尿病。
    目前研究发现p53、p73、PTEN、K-ras、p16、c-myc、cerbB-2、Bcl-2和RASSF1等基因，血管内皮生长因子，4型黏蛋白、C-反应蛋白和鸟苷酸结合蛋白等与肝外胆管癌有关。
　　1、p53基因
　　p53基因的变化是人类肿瘤研究中迄今为止发现的出现频比例很高的分子学变化，几乎涉及人类恶性肿瘤总数的一半以上。而近期研究显示p53同胆管癌特别是伴有原发性硬化性胆管炎的胆管癌的发病有关。　　
　　目前国内外也已有较充分研究证明p53 的表达与胆管癌的分化程度有关,可作为判断胆管癌预后的指标之一。
　　2、p73基因
　　p73基因与p53基因有显著的同源性，常出现于恶性肿瘤的发生发展过程中[7]，两者的作用有共同之处，因此也可以说两者属于同一家族。
　　3、PTEN基因
　　另一个与p53有较密切关系的是PTEN，属近些年新发现的肿瘤抑制基因。Parsons等[9]认为，恶性肿瘤细胞的快速增长源于磷酸酶活性的下降，其直接原因之一就是肿瘤组织中PTEN的突变。
    国内学者采用免疫组化技术检测肝外胆管癌及正常胆管组织中PTEN蛋白的表达，结果显示正常胆管组织中PTEN 蛋白阳性表达比例为90% (9/10)，而肝外胆管癌组织中的阳性表达比例仅为30% (12/40)，两者差异有统计学意义(P<0.05)，且两者表达具有相关性(P<0.05)。胆管癌组织中较低的PTEN阳性表达比例提示，PTEN基因的失活可能在胆管癌的发生发展中起着重要作用，但其机制还有待进一步研究。
　　4、K-ras基因
　　ras基因由K-ras、N-ras和H-ras构成，引起胆管癌的ras基因主要是K-ras和N-ras。K-ras基因点突变多见于胆管的癌变区或癌前病变，K-ras基因密码子第12位点突变，使其编码的甘氨酸变为天门冬氨酸，而胆管良性病变无K-ras点突变;K-ras基因点突变在肝门区的胆管癌较为常见。
　　5、p16基因
　　p16基因又称MTS基因，是1994年由美国比例先报道的新型肿瘤抑制基因。定位于9号染色体q21，编码产物是一种相对分子质量为16×103的蛋白，可直接作用于细胞周期素依赖激酶4、CDK6及周期素D等，抑制细胞从G1期向S期转变,起到改变细胞周期的作用，被认为是一个重要的肿瘤抑制基因。
　　p16基因缺失及突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在。
　　6、c-myc基因
　　c-myc基因位于8号染色体q24上,基因编码的的蛋白产物是p62,能使细胞无限增殖，导致细胞的恶性转化。有研究显示胆管癌p62表达阳性比例可达94%，且染色强度和阳性比例与细胞分化程度密切相关，高分化胆管癌阳性比例高、染色强，低分化胆管癌p62阳性比例低，染色较弱，提示c-myc的表达与胆管癌细胞分化程度、组织学分级等有关系。
　　7、cerbB-2基因
　　cerbB-2基因定位于17号染色体q21上,编码相对分子质量为185×103 、具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,又称p185。有研究表明，胆管癌组织中cerbB-2 蛋白与胆管组织癌变过程有关。但对于其表达与临床分期、病理类型、癌细胞分化及肿瘤部位等是否相关，目前还有争议。
　　8、Bcl-2基因
　　Bcl-2是从B细胞滤泡性淋巴瘤中分离出来的首个被认为有抑制凋亡作用的基因，位于18号染色体q21位点。其过度表达已被证实存在于多种肿瘤组织。
    近年的研究发现，Bcl-2启动子上存在NF-κB特异性结合点,其调控作用的一个关键组成部分是Kappa B激酶复合体。
　　9、RASSF1基因
　　RASSF1基因是于2000年Dammnn于3号染色体p21.3发现的一种新型抑癌基因。因其核苷酸序列C端与小鼠RAS效应蛋白Nore1的同源性很高，故得名RAS association domain family 1(RAS相关区域家族1)。
    已知RASSF1基因目前包含7种转录本(A～G)，RASSF1A是其中常见的一个，其cDNA全长1 873 bp, 编码含340个氨基酸的蛋白多肽。有研究表明RASSF1A基因的改变与肝细胞癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌的发病有关。
　　10、VEGF
　　VEGF是一种内皮生长因子，也是一种血管因子，是肿瘤血管生成中很重要的始动因子之一。VEGF可诱导肿瘤的血管形成和通透性增加，这对肿瘤组织特别是恶性组织的生长和转移有着重要的作用。抑制VEGF的传导通路成为近些年较受关注的抗肿瘤方法之一。
    有资料显示肝外胆管癌中VEGF的阳性比例可达72.7%，并提出了nm23～H及VEGF作为两个独立因素分别与肝外胆管癌的局部浸润和转移有关。
　　11、MUC4
　　MUC4是覆盖在黏膜上皮表面的一种大分子糖蛋白，有抗黏附、抗免疫识别和促进肿瘤增殖等作用。在部分恶性程度较高的肿瘤中，正常的MUC4调节机制受到抑制，导致MUC4的高表达。
　　12、C-反应蛋白
　　近期有学者认为C-反应蛋白是肝门周围胆管癌患者的预后指标之一。
　　13　鸟苷酸结合蛋白
　　鸟苷酸结合蛋白,简称G蛋白，它可以控制信号传导通路的开启和关闭，并对传导信号可有放大作用，因此是生物信息传导过程中关键的中介体。
    有学者研究了G蛋白基因在肝外胆管癌肿的表达，结果显示G-γ7在肝外胆管癌的表达显著低于胆管良性肿瘤(P=0.001)和正常胆管组织(P=0.002)，差异有统计学意义,说明G-γ7有望成为一种能较准确的预测关外胆管癌病情进展的生物学标志物。
　　肝外胆管癌既往被认为是较少见而治疗困难的疾病。随着现代影像学的进步，肝外胆管癌的检出比例逐渐增高。近代分子生物学的发展使肝外胆管癌的基因研究得到了很大发展，且业已有通过抑癌基因、自杀基因、免疫基因和抗肿瘤血管生成基因治疗等初步基因治疗方法。联合基因治疗可能成为未来的有效治疗方式。但从总体来说，对肝外胆管癌的基因研究还不甚完善，距临床应用还有较大的距离。相信随着近代分子生物学和分子遗传学的不断进步，对肝外胆管癌的基因研究将取得更大突破，为其早期诊治提供更大的帮助。