转移性鼻咽癌

鼻咽癌在临床上较为常见，本病属于低分化癌，恶性程度高，生长快，易出现远处转移。治疗失败的原因除部分由于局部复发浸润，就是远处转移而导致的。
　　一、转移性鼻咽癌的分子指标
　　1、EBV DNA与鼻咽癌
　　统计结果显示放疗后不同预后患者其血浆EBV DNA含量的中位数各组间有显著性差异，即远处转移组为135 100(interquartilerange 5 525~1 003 750)>局部复发组的20 500(interquartile range0~58 500)>无瘤生存组的0(interquartile range 0~0)，P<0．05．而同时还运用免疫酶法检测了放疗后远处转移组、局部复发组、无瘤生存组鼻咽癌患者血浆中VCA/IgA、EA/IgA的水平。经两两比较的秩和检验分析，上述3组抗体水平差异均无显著性，P>0．05．
　　远处转移组的患者血浆EBV DNA含量高水平者较多，当阳性标准为1 000 000 copies/ml时，诊断远处转移的敏感度为27．3%，特异度为100%，而诊断局部复发的敏感度为0．
鼻咽癌患者中EBV DNA的阳性比例为84%(42/50)，平均拷贝数(中位数)为92 500拷贝/ml，健康对照人群中阳性比例为9．26%(5/54)，平均拷贝数(中位数)为0拷贝/ml。其它头颈部肿瘤患者全部阴性(0/20)。经列联表分析，鼻咽癌患者与其它各组间EBV DNA的阳性比例差异有显著性，P<0．01．
　　20例鼻咽癌患者在放疗过程中，EBV DNA的水平随着放疗的进行拷贝数逐渐降低，放疗前、放疗剂量达40 Gy时及放疗结束时分别为32 050 copies/ml(interquartile range 3 880-3l7 750)，0 copies/ml(interquartile range 0-14 375)和0 copies/ml(interquartile range 0-2940)，差异有显著性，P<0．01．而VCA/IgA、EA/IgA的水平在放疗过程中未见明显变化。
　　血浆EBV DNA拷贝数与鼻咽癌患者的年龄、性别、鼻咽原发灶的侵犯范围、淋巴结转移和远处转移无关，P>0．05．但和临床分期有正相关，P<0．05．肿瘤越晚期，拷贝数越高。
　　把50例初诊鼻咽癌患者的年龄、性别、淋巴结状况、临床分期(92'分期)以及EBV DNA、VCA/IgA及EA/IgA纳入Cox风险回归模型进行预后的单因素及多因素分析，均显示对远处转移有显著影响的因素为临床分期，而放疗前患者的血浆EBV DNA拷贝数未显示出与远处转移有明显相关。
　　2、E-cadherin蛋白的表达与鼻咽癌
　　在光学显微镜下，E-cadherin蛋白阳性的细胞表现为胞膜呈棕褐色，胞浆、胞核不着色。70例标本中，54例E-cadherin表达缺失，表达缺失比例为77．1%，且在癌巢中E-cadherin的表达极不均匀。E-cadherin蛋白的表达与鼻咽癌患者的年龄、性别以及鼻咽原发灶的侵犯范围、淋巴结转移、临床分期和有无远处转移均无关，P均>0．05，但和病理类型有关，WHO Ⅲ型(36/42)的表达缺失比例大于WHO Ⅱ型(18/28)，P<0．05。
　　3、MMP-9与鼻咽癌
　　在光学显微镜下，MMP-9蛋白阳性的细胞表现为胞浆、胞膜呈棕褐色，胞核不着色。70例标本中全部表达MMP-9蛋白，阳性比例达100%，其中，阳性+3例，阳性++16例，阳性+++51例。阳性细胞主要位于癌巢，但间质细胞也有表达。MMP-9蛋白的表达与鼻咽癌患者的年龄、性别、病理类型以及鼻咽原发灶的侵犯范围、淋巴结转移、临床分期和远处转移均无关。
　　鼻咽癌患者血清S-MMP-9的水平与鼻咽癌患者的年龄、性别、病理类型以及鼻咽原发灶的侵犯范围、淋巴结转移、临床分期和远处转移均无关，P>0．05．
　　4、VEGF与鼻咽癌
　　在光学显微镜下，VEGF蛋白阳性的细胞表现为胞浆、胞膜呈棕褐色，胞核不着色。129例标本中110例表达VEGF蛋白，阳性比例达85．3%，其中包括收集的1996年1月至1998年12月的70例及1999年3月至2000年2月的59例鼻咽癌患者。VEGF蛋白的表达与鼻咽癌患者的年龄、性别、病理类型以及鼻咽原发灶的侵犯范围无关，但和淋巴结转移、临床分期、远处转移成正相关。
　　血清VEGF的水平与鼻咽癌患者的年龄、性别、病理类型以及鼻咽原发灶的侵犯范围、淋巴结转移、临床分期无关，P>0．05，但和远处转移成正相关，P<0．05．鼻咽癌组织中VEGF蛋白及血清S-VEGF未见明显的相关。
　　5、鼻咽癌患者预后多因素Cox风险模型分析
　　1999年3月至2000年2月期间在我院住院治疗的鼻咽癌患者的血清及鼻咽组织标本59例，患者平均随访36．3(24．6~41．8)月。分别用ELISA法检测血清VEGF及免疫组化法检测鼻咽组织中的VEGF蛋白。并把病人的年龄、性别、淋巴结状况、临床分期以及血清VEGF水平及鼻咽癌组织的VEGF蛋白表达水平一起纳入Cox风险回归模型进行预后的多因素分析，发现对预后有显著影响的因素为鼻咽组织中年龄、临床分期、VEGF蛋白表达和血清VEGF水平。
　　6、VEGF蛋白表达水平与鼻咽癌患者无转移生存的可能的关系
　　Kaplain-Meier生存分析计算VEGF不同表达水平组的无转移生存的可能，经Log-rank检验显示各组间差异有显著性，P=0．0193．VEGF表达-各组3年无转移生存的可能分别为100%，95．24%，65．19%，58．93%。
　　7、S-VEGF水平与患者无远处转移生存的可能
　　以S-VEGF的中位数为标准将S-VEGF分为两组，Kaplain-Meier生存分析计算两组的无转移生存的可能，经Log-rank检验显示差异有显著，性，P<0．05．S-VEGF<233．59pg/ml与≥233．59pg/ml两组的3年无转移生存的可能分别为82．57%，59．11%。
　　8、鼻咽癌组织VEGF蛋白表达水平与血清S-VEGF水平不同组合远处转移发生的可能
　　按照鼻咽癌组织VEGF蛋白表达水平与血清S-VEGF不同水平进行组合分组，计算各组远处转移的可能。在各组中鼻咽癌的远处转移的可能差异有显著性，P<0．05．当VEGF≤++及S-VEGF<233．59pg/ml时，远处转移的发生的可能很低为0;当VEGF+++及S-VEGF≥233/59pg/ml时，远处转移的发生的可能很高为50．0%。
　　二、影响鼻咽癌的预后的因素:
　　1、病理类型鼻咽癌主要的治疗方法是放疗，其次是化疗。肿瘤的组织学类型，直接影响对这两种治疗方法的敏感性而影响预后。有文献认为:分化差的鳞状细胞癌的5年生存的可能为 44．4%，泡状核细胞癌的5年生存的可能为63．2%，二者有统计学差异。陈灼怀等统计，泡状核细胞癌5年生存的可能为71．7%，未分化型为55．98%，分化差的鳞癌为32．16%。关于临床分期与预后的关系，目前的结论不一，有文献认为，单纯放疗预后似乎与临床分期关系不大，但综合治疗，分期与预后关系密切。多数文献统计表明临床分期与预后是有关系的。
　　2、组织学特点近年来，有关鼻咽癌预后的研究发现，癌组织问质中淋巴细胞或浆细胞的数量与预后关系密切。也有人认为，影响放治疗结果果的因素可能与淋巴细胞的数量关系不大。但是病理证实淋巴细胞数多量为59．50%。中等量为51．200-/0、少量为 41．09%。三组有统计学差异，因此认为，为此需要进一步研究。多数学者认为，癌巢周围浆细胞的多少，对患者放疗后5年生存的可能影响甚。有一组文献认为，癌巢周围浆细胞含量多者5年生存的可能为70．27%，中等含量组的5年生存的可能为44．79%，含量少的一组其5年生存的可能为37．30%，_组经统计学处理有非常显著的差异．并且现浆细胞的多少与癌的组织学形态有关，分化差异的鳞状细胞含浆细胞少量者，比例数要大，占46．89%;多量者较少，占17．01%。相反泡状核细胞癌浆细胞多量组较多，占67 34%，少量组16．33%。因此，分化差的鳞痛5年生存的可能较低。据认为癌组织中，间质淋巴细胞浸润，在一定程度上反映机体的免疫状态，浸润在癌组织中致敏的淋巴细胞，会产生一种细胞毒使邻近细胞破坏和崩解，所以间质中有淋巴细胞反应的患者，提示预后较好。
　　3、复发与转移在鼻咽癌的治疗后死亡的原因中，有34．4% 是因为原发灶未能控制而复发扩散，或癌肿合并出血而死亡。鼻咽患者放疗后一旦出现复发多数发展迅速，复发时间多在6个月 -2年之间。复发患者中大约50%的患者发生远处转移，远处转移的发生的可能与颈部淋巴结的体积大小有关。若颈部淋巴结的直径大于8cm，远处转移的可能则高达40%，如锁骨上已有淋巴结转移，远处转移的可能将上升到50%。
　　4、临床分型临床观察发现，远处转移是影响预后的主要因素，而远处转移的发生的可能又与临床类型有关。病灶为局限性者，远处转移的可能为8 ．30%，上行型38．90%，下行型52．65%，混合型 66．70%。就远处转移而言，混合型发生的可能很高，下行型其次，局限型很少。
　　5、放射野的设计放疗的效果，除了患者癌肿的组织学特点及对放射线的敏感性之外，就是放射治疗汁划的准确性。同样组织类型的癌肿，接受同样的放射剂量，为什么治治疗结果果不同，这要从放射野的设计和肿瘤组织的实际接受剂量等方面找原因。其主要原冈有:①受照射部位的外轮廓，肿瘤所在的部位和范围判断确定的不准确;②照射野的物理条件，如百分深度剂很、同等剂量分布和测量的不准确;③已设计好的照射位置及照射野，在每次摆位时的重复性不准确或治疗过程中患者自觉不自觉的移动了体位等，都可能会直接或问接的影响放射治疗的效果。
　　6、治疗中的并发症放疗可引起一些并发症和后遗症，有些并发症可以是致命性的。常见的有:①软组织萎缩硬化，皮肤微血管扩张，在此基础上发牛外伤和感染，可发生咽侧溃疡坏死，引起大出血而死亡;②张口困难，可直接影响进食并给患者造成较大的精神负担，对预后肯定不利;③放射性喉软骨膜炎，可发生喉水肿、呼吸道梗阻;④如放射引起大血管破裂，可发生问断出血或大出血在短时间内死亡。除上述外，放疗还口J造成脑神经损伤、脑脊髓病变、放射性骨坏死等。这些都可能成为影响预后的因素．7年龄从临床统计的资料来看，鼻咽痛放疗后，年龄越小预后越好，年龄小组无论是5年或10年生存的可能均高于年龄高组; 20岁以前组，5年生存的可能可达50%，IO年生存的可能达45%，30岁以上组，5年生存的可能为46．74%，39岁以上组5年生存的可能41．4%。