当前外阴癌的治疗进展如何？

    近年来，由于外阴癌的发生的可能在不断攀升，很多医学工作者已经深入研究外阴癌的治疗，外阴癌占女性一切生殖道原发性恶性肿瘤的3%~5%。次要发作于绝经后妇女,发作的可能随着年龄的增长而增加。90%为鳞状细胞癌,其他为恶性黑色素瘤、巴氏腺癌、Paget病、基内幕胞癌、疣状癌、肉瘤等。此外,尚无为数不少的转移癌。
    大少数鳞癌发作于大阴唇,也可发作于小阴唇、阴蒂和会阴。盛行病学调查发现,与外阴癌发病相关的要素包括:
    (1)与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关。约40·4%的外阴癌患者可检测出HPV-DNA,其中以HPV16、33、18型多见。
    (2)外阴的慢性养分妨碍,如外阴硬化性苔癣、外阴增生性养分妨碍等被以为是外阴癌的高危要素。
    (3)性传达疾病与外阴癌的发作有关。国外报道有50%以上的外阴癌患者曾患有梅毒和淋巴肉芽肿。
    (4)生殖道其他部位的癌前病变、恶性肿瘤及外阴上皮内瘤变(VIN)与外阴癌发作有关。
    (5)吸烟、酗酒、性生活早、社会位置低也能够与外阴癌的发作有一定关系,但不是外阴癌发作的独立风险因子。
    (6)瘦削、高血压、糖尿病也能够与外阴癌相关联。
    1、分期
　　FIGO从1988年起对外阴癌采用手术分期,1994年对Ⅰ期再分亚期。近年来随着对不同期别的外阴癌患者5年生活比例的研讨,发现1994年分期存在3个成绩:
    (1)该分期不能很好地反映预后。
    (2)该分期的Ⅲ期患者的预后差别太大,生活比例动摇在34%~100%之间。
    (3)该分期没有考虑到阳性淋巴结的数量和形状学对预后的影响。因而,2009年FIGO委员会妇科肿瘤组对外阴癌FIGO分期停止了修订。在新分期中,ⅠA期坚持不变,由于这是独一一组可疏忽淋巴结转移的风险,将原来的Ⅱ期并入ⅠB期。也行将没有临近器官进犯和无淋巴结转移病例,不管病灶大小,都分为Ⅰ期。
    进犯临近器官无淋巴结转移者分为Ⅱ期;有淋巴结转移者为Ⅲ期,有淋巴结转移者还需结合受累淋巴结的数量和大小以及有无囊外分散停止细分期,但疏忽单侧或双侧淋巴结转移。2009年新分期注重了淋巴结形态,从我们的临床理论中也领会到淋巴结形态是影响预后的次要要素。
    2、手术医治
　　外阴癌的医治以手术为主,Taussig(1940)和Way(1948)提出的外阴完全医治性切除+腹股沟淋巴结切除术一直成为外阴癌的规范术式。
    采用这种术式的5年生活比例约为70%,但皮损大,缝合张力高,切口易感染,术后易并发下肢水肿、性功用下降、大小便失禁等,患者术后的生活质量分明下降。
    近20年随着对外阴癌及淋巴结转移规律的不时研讨,传统术式几经演化,已构成普遍部分切除、部分外阴完全医治术、半外阴完全医治术等多种新术式。
    目前的趋向一是在不降低生活比例的前提下,对晚期病例减少手术范围,很大限制地保存外阴的生理构造;
    二是对早期患者注重手术与放化疗的结合,增加手术创伤,进步患者生活质量。
    外阴普遍部分切除术
　目前,关于肿瘤直径<2cm、浸润深度<1mm的外阴巨大浸润癌,绝大少数学者以为无需再行外阴完全医治性切除,行外阴普遍部分切除术曾经足够。病灶直径≤2cm、浸润深度≤1mm(ⅠA期)的侧位型或中线型外阴癌的腹股沟淋巴结转移的可能<1%,可采用普遍部分切除术。
    普遍部分切除术是指部分切除肿瘤,保证肿瘤边缘有2cm以上的平安边缘。阳性的切除边缘是肿瘤复发和转移的重要的风险因素。
    有报道当切缘距肿瘤边缘≥8mm时,没有呈现部分复发;切缘距肿瘤边缘<8mm时,肿瘤部分复发的风险高达25%。
    外阴完全医治性部分切除和部分扩展切除术　目前经过改进的、常用的手术方式有2种:即外阴完全医治性部分切除和外阴完全医治性部分扩展切除术。
    前者要求手术切缘与肿瘤边缘的间隔至多1cm,然后者则要求间隔至多到达2cm。但两种改进术式的切除深度都应该与传统术式相反,即到达泌尿生殖隔。
    有学者曾剖析了530例T1期外阴癌患者,发现外阴完全医治性部分切除和外阴完全医治性切除的部分浸润复发的可能和病死比例类似。
    Scheistroen等也以为关于T1期外阴癌,若病灶局限,外阴其他局部正常,且无淋巴结转移者,可思索行保守手术。假如同时存在范围较大的VIN或许硬化性苔癣,可选择完全医治性外阴切除或完全医治性部分切除+其他外阴病变的保守医治(对VIN可行表浅部分病灶切除或激光医治,部分类固醇激素医治硬化性苔藓)。
    手术切口的演化　20世纪晚期,外阴癌的手术不断是采用单切口,即蝶形切口实施外阴完全医治性+双侧腹股沟淋巴结切除术,切口范围大,愈合难。近年来,许多学者提出采用外阴、双侧腹股沟独立切口的三切口方式替代传统蝶形切口,以保存外阴和腹股沟之间的皮肤,增加术后皮肤裂开与感染的能够。
    三切口术式还可以对原发灶(外阴病灶)与继发灶(腹股沟、盆腔淋巴结)行分期手术,即先行外阴手术,等切口愈合后再行腹股沟淋巴结切除术,此术式较合适老年或耐受性差的患者。
    曾有学者对100例采用腹股沟独立切口的外阴癌患者停止研讨,其中56%患者的手术切口Ⅰ期愈合,仅仅有14%的患者发作术后腹股沟切口崩裂,而且在腹股沟与外阴之间的皮肤间桥,以及腹股沟处没有呈现转移,以为与传统的手术方式相比,采用腹股沟独立切口其术后并发症分明增加。
    也有报道对47例Ⅱ、Ⅲ期外阴癌停止手术医治,其中20例承受传统的单切口外阴癌手术,27例承受三切口术式的手术,后果两组在复发的可能、5年生活比例均没有区别,以为关于Ⅱ、Ⅲ期的患者,三切口术式与传统单切口术式相比预后相近,但并发症较少。但仍有多数学者持不赞同见。如文献[4]报道采用三切口术式的腹股沟及皮肤间桥的复发的可能较传统手术高。
    淋巴结切除术的演化　外阴癌患者淋巴结的转移情况是影响其预后的重要要素之一,尤其是腹股沟淋巴结。
　　生活比例与阳性淋巴结的数目和形状有关,也与双侧淋巴结转移与否有关。近有学者提出双侧淋巴结转移并非影响生活比例的重要风险要素,淋巴结的包囊外转移才是独一重要风险要素。
    没有腹股沟淋巴结转移的手术病例其5年生存的可能为90%左右,有淋巴结转移者其5年生活比例则降至50%~60%。
    腹股沟淋巴结切除术　腹股沟淋巴结的处置是外阴癌医治中的重要环节。近年研讨显示:原发病灶直径≤2cm、浸润深度≤1mm的巨大浸润癌,其腹股沟淋巴结转移的可能≤1%,因而对这组患者没有必要行腹股沟淋巴结切除术,可仅行外阴病灶的部分普遍切除。
　　关于晚期、单侧型病灶(指病灶距阴蒂、阴道口或会阴至多>1cm),且患侧腹股沟淋巴结阴性者,发作对侧腹股沟淋巴结转移的机比例十分低。因而,可以仅切除患侧淋巴结而不切除对侧淋巴结。
    有研讨发现采用单侧淋巴结切除和双侧淋巴结切除术的术后复发的可能接近。Homesley等研讨发现:病灶浸润深度≤2mm者,同侧腹股沟淋巴结阳性占6·8%,对侧淋巴结无转移;浸润深度3~5mm者,对侧淋巴结阳性为1·9%;浸润深度6~10mm,对侧淋巴结阳性为3·8%。当患侧腹股沟淋巴结阳性时,对侧腹股沟淋巴
结转移达15%。因而,患侧淋巴结阳性者必需切除双侧腹股沟淋巴结。关于地方型病灶或单侧病灶较大(直径>2cm)者,仍需行双侧腹股沟淋巴结切除术。
　　传统腹股沟淋巴结切除术中,惯例结扎和切断大隐静脉,剥离阔筋膜,将大隐静脉连同腹股沟和股浅淋巴脂肪团一并切除,但术后因急、慢性淋巴水肿而招致伤口蜂窝织炎的发作的可能十分高。
    曾有学者辨别对83例和29例行腹股沟淋巴结切除术的外阴癌患者停止了回忆性剖析,术中辨别切断大隐静脉与保存大隐静脉,后果标明两者手术工夫、出血量、复发的可能差别均无统计学意义,但后者术后的短期和长期并发症分明增加。
    有学者回忆性剖析了60例行腹股沟淋巴结切除术的外阴癌患者,在术中保存了阔筋膜,术后复发的可能与传统手术的类似,但术后并发症分明增加。也有学者回忆性剖析了194例患者后以为腹股沟淋巴结切除术中保存大隐静脉、阔筋膜,可降低术后并发症且无分明不良结果。因而,在腹股沟淋巴结切除术中保存大隐静脉和阔筋膜已成为少数学者的共识。
    关于放疗替代腹股沟淋巴结切除术的研讨,美国妇科肿瘤学组(GOG)曾停止一项前瞻性研讨(GOG88),将淋巴结阴性的患者随机分红单纯腹股沟放疗组和腹股沟淋巴结切除组,后果发现放疗组的部分复发的可能高于手术组。
    但是也有学者提出该项研讨存在着严重的错误,即放疗组给予的放疗剂量分明缺乏。另有学者对23例淋巴结阴性的部分早期患者停止了预防性腹股沟放疗(适当的CT定位放疗),没有呈现部分复发的病例,也没有呈现下肢水肿、神经损伤等并发症。也有学者对术后发现腹股沟淋巴结阳性的患者行术后辅佐放疗,发现其复发的可能较单纯手术或单纯放疗要低。总之,这个成绩仍须行进一步的前瞻性研讨加以证明。
    前哨淋巴结　翻开股鞘切除腹股沟深部淋巴结常会添加术后感染时机及减轻术后淋巴水肿等,仅行外阴浅表淋巴结切除则存在5%复发的风险。目前惯例的临床检查在精确判别外阴癌淋巴结转移的状况上存在一定局限性。
    临床查体仅可发现25%~30%的淋巴结转移,超声、CT、MRI的预测精确性为70%~75[9];超声引导下淋巴结穿刺细胞学反省的敏理性和特异性辨别为83%和82%,无法无效地指点临床医治。
    Disaia首先提出外阴癌的前哨淋巴结(sentinellymphnoda,SLN)能够位于腹股沟浅淋巴结中,若腹股沟浅淋巴结切除标本中未发现转移,可不切除腹股沟深淋巴结。
    在评价SLN活检价值时要思索的重要要素是SLN的识别比例和假阴性比例,只要正确地识别SLN,才干真实地反映淋巴结转移的状况,从而制定出合理的医治方案。淋巴绘图是用于检测SLN的技术。目前的淋巴绘图技术次要为:放射性核素组织标志法、生物活性染料注射法和结合示踪法。曾有学者使用生物染料示踪技术对9例外阴癌患者停止了SLN活检,SLN的检出比例为66%,假阴性比例为0;随着病例数的增多,检出比例进步到了86%,仍未呈现假阴性后果。
　　也有学者应用术中淋巴闪耀照影术来确定SLN,将99mTc胶体硫注射在外阴原发病灶,术中切皮前用γ探头来检测SLN,10例患者中均检测出SLN,检出比例为100%,假阴性比例为0。
    DeHullu等使用生物活性染料-放射性核素结合示踪法对外阴癌的SLN停止活检,检出比例为100%,假阴性比例为0;在很大的一项研讨中也发现单纯采用活性蓝注射法SLN的检出比例仅为60%,放射性核素组织标志法中γ探头能精确定位,其敏理性和阴性预测值均为100%,手提式γ探头使检测的精确性进一步进步。目前,大少数采用联合示踪法停止SLN活检的作者均未报道有假阴性发作,准确性可达100%。目前GOG正在停止一项大范围的临床Ⅲ期实验,在Ⅰ、Ⅱ期外阴癌患者中,结合淋巴闪耀造影术和淋巴绘图两种办法来检测SLN,希望未来失掉有意义的后果。
　　SLN取出后,对其停止组织病理学评价是检测的关键步骤之一。目前,通常采用延续病理切片停止病理剖析,常用HE染色法,其敏理性为80%。有人提出应用延续病理切片结合针对肿瘤抗原的免疫组化技术可检测到微转移灶的存在,到达肿瘤的“超分期”,降低假阴性比例。目前大多数研讨以为:经过延续切片和免疫组化染色有利于发现隐匿转移灶,降低SLN的假阴性比例。
    Robison等回忆性研究了336例行腹股沟淋巴结切除的患者,发现SLN切除结合超分期技术可以检测到更小的肿瘤灶。此外,分子生物学技术的使用(RT-PCR)也将进步检测的灵敏度。
　　目前,关于SLN的研讨,次要集中于SLN活检的精确性上,所选病例完成活检后仍行单侧或双侧淋巴结切除术。
　　而以单纯SLN活检术替代淋巴结切除术的研讨则一定较少。有学者归结了9例承受SLN活检的患者材料,其中7例SLN阴性者未行腹股沟淋巴结切除术,随访12~29个月
无复发。Richard等[12]对35例患者停止活检,其中对31例SLN阴性者停止均匀29个月随访,发现2例SLN阴性者复发,且全部没有呈现相似腹股沟淋巴结切除术的术后并发症。
    由于在单纯SLN切除替代传统淋巴结切除术的预后研讨方面较少,缺乏对大批单纯SLN活检术病例的临时随访,所以在临床的使用仍需慎重。
    盆腔淋巴结切除术　过来,当手术时发现腹股沟淋巴结阳性时,进一步行盆腔淋巴结切除术。近年来,越来越多的学者尝试着用放疗替代盆腔淋巴结切除术。
    曾有学者对114例浸润性外阴癌患者停止前瞻性研讨,这些患者行外阴完全医治性切除+双侧腹股沟淋巴结切除后,将有2个以上腹股沟淋巴结阳性的患者随机分红两组,即放疗组和手术组,后果显示放疗组的复发的可能分明低于手术组(P=0·03),放疗组的2年生活比例优于手术组,该项研讨证明了术先行辅佐放疗的优越性。
    外阴整形重建手术　外阴的切除范围决议着术后切口愈合状况。切除范围越大,术后切口裂开、感染及不愈合的能够性越大,住院工夫越长,患者术后的生活质量分明下降。传统手术切除较多的组织、外阴缺损通常采用直接缝合办法修复,此时缝合张力大,伤口易裂开,伤口难以修复。
　　多种外阴重建术在修复外阴缺损这方面有一定的作用,但没有公认分歧的办法,需依据患者的详细状况来选择适合的皮瓣和重建办法。经过放疗等综合医治后部分复发的患者,由于部分血液供给较差,再次普遍性切除后创面的修复十分困难,需求多学科共同讨论,以选择合适的医治方案。
    综合医治
    对局灶性早期患者,尤其是手术无法切除洁净或术后复发,或不能耐受手术医治的患者来说,放疗、化疗或放化疗可以在一定水平上减少肿瘤、减少手术范围、增加手术创伤、增加术后复发,不同水平地改善预后。故可将化疗、放疗、手术的优点结合起来,很大水平地增加术后并发症,改善预后,进步生活质量。
    术后辅佐放疗　下列高危要素是术后辅佐放疗指征:手术切缘距肿瘤边缘<8mm,淋巴脉管受累,肿瘤浸润深度>5mm,术后病理证明腹股沟淋巴结转移(具有下列条件之一:1处大转移直径>10mm,淋巴结包囊外转移,2处或以上微转移)。
    普通腹股沟淋巴结转移者,放疗剂量50Gy。有多个淋巴结阳性或许有囊外分散者,剂量为60Gy。有大块剩余病灶,剂量需求60~70Gy。
　　呈现多处淋巴结转移患者的预后相当差。
    术前放疗或术前同步放化疗　关于肿瘤范围大且无法手术切除或兼并严重并发症无法耐受手术的早期患者,完全医治性放疗也可以获得一定的治疗结果。曾有学者对37例局灶性早期患者行术前放疗,后果显示部分控制比例为86%,防止了盆腔脏器澄清术,且术后外阴切除活检显示有42·5%未发现肿瘤。
    近年来,更多的学者以为对这类患者施行同步放化疗可获得更好的治疗结果。目前,很常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)或5-FU+顺铂的结合化疗。曾有学者对14例早期患者停止研讨,在放疗的同时给予5-FU和顺铂的结合化疗,后果有64·3%(9/14)的患者取得完全临床缓解,28·6%(4/14)局部缓解,均匀随访36·5个月后,在9例临床完全缓解的患者中,仅有1例呈现复发。
　　GOG停止一项较大的Ⅱ期前瞻性研讨,对71例无法手术的T3、T4患者停止了研讨,在放疗的同时给予2个疗程的5-FU+顺铂结合化疗,后果显示有48%(34/71)的完全临床缓解比例,经活检发现有22例证明没有剩余肿瘤组织;2例无法手术医治,均匀随访50个月后,有16%(11/71)出现部分复发。随后,GOG又对40例无法手术切除的N2、N3患者停止研讨,完成放化疗先行手术切除,淋巴结的可切除的可能为95%(38/40),术后病理证明有41%的淋巴结转为阴性。
    Gerszten等报道了18例局灶性早期患者,使用改进的GOG方案(5-FU+顺铂化疗,在医治的第1周和1周加用2次/d放疗,在2次/d放疗距离加用每天1次共7次的放疗),后果显示一切病例均有反响,13例有完全临床反响,其中12例患者25个月内无疾病征象。
　　3·3　术前化疗　有研讨发现关于病变范围较大、累及重要器官而使得手术难以完成的早期患者,在术前给予化疗,可以使肿瘤失掉控制或减少,可为患者发明手术时机,并在一定水平上减少了手术范围,因此增加了术后并发症,进步了患者的生活质量。
　　曾有学者应用术前化疗成功地医治1例Ⅳ期患者,经过3个疗程的化疗后失掉完全的临床反响,随先行手术治疗,术后病理显示仅有小灶性肿瘤浸润。有学者报道1例继续动脉插管的新辅佐化疗的ⅣA期患者,化疗后肿瘤分明减少,随先行手术医治。作者以为盆腔动脉介入化疗可使癌灶部分失掉更高的药物浓度,延伸作用工夫,进步作用效果。欧洲癌症研讨与医治组织(EORTC)停止了一项Ⅱ期的前瞻性研讨,对25例局灶性早期和部分复发患者行术前化疗,后果有2例完全临床缓解,12例局部缓解,总无效比例为56%,他们以为术前化疗对局灶早期患者有医治作用,且对其症状有缓解作用。
    Geisler等对13例早期外阴癌侵及肛门括约肌和(或)尿道的患者采用3~4个疗程的术前化疗后承受手术,其中3例行独自顺铂化疗,10例行5-FU+顺铂结合化疗,后果发现单纯顺铂组患者的病灶大小无变化,而结合化疗组患者的病灶至多有局部缓解,反响比例100%,均可以保存尿道和肛门,且均可以无病生活,但单纯顺铂组就有2例疾病停顿。因而,作者以为外阴癌对5-FU反响良好,可以使这些患者防止行盆腔澄清术或放疗。
　　由于目前仍短少大规模的前瞻性临床研讨,所以术前化疗对早期外阴癌患者的预后仍有待探究。但就目前的研究后果看,至多我们可以以为术前化疗在减少肿瘤、添加手术医治的能够性、减少手术范围、增加术后并发症方面有一定的作用。
　　3·4　复发和远处转移的医治　对远处转移的患者采用姑息性化疗的研讨很少,且结局令人绝望。这类患者通常采用5-FU+顺铂结合的同步放化疗或合适宫颈鳞癌的其他方案或博莱霉素(BLM)+甲氨蝶呤(MTX)的结合化疗。
　　假如患者的形态不合适结合化疗,则采用单药化疗。近年来,研讨显示外阴鳞状细胞癌在体外对紫杉醇(TAX)十分敏感,且其与顺铂或与放疗结合对10余种外阴癌细胞系肿瘤细胞的杀伤作用有相加作用,TAX使细胞周期中止在放疗很敏感的G2、M期。
    近,在体外研讨显示TAX在远处转移患者的姑息性医治上有一定的作用,且每周低剂量的化疗方案更合理,特别合适耐受性差的老年患者。目前,EORTC正在停止了一项Ⅱ期的前瞻性研讨,评价TAX对复发、远处转移、局灶早期且不能采用手术或放疗的患者的医治作用,希望不久可以失掉有意义的后果。
　　另外,作为卵巢癌临床二线化疗药物的盐酸拓扑替肯(to-potecan)独自使用对外阴鳞癌细胞系(CAL-39)也有很强的抑制生长作用,其作用甚至超越顺铂、足叶乙甙(Vp16)和TAX,但严重的骨髓毒性使其能够不合适老年患者,特别是用在结合方案上[17]。在移植有外阴鳞癌细胞系(A431)的小鼠研讨中,表达高程度的表皮生长因子受体(EGFR),吉非替尼(gefitinib)可以使局部肿瘤衰退,酪氨酸激酶抑制剂可以明显地添加顺铂和TAX的抑制生长的作用。但仍没有吉非替尼在外阴癌使用的临床材料。
　　综上所述,目前在外阴癌的医治停顿次要包括两个方面,即集体化和综合医治。关于晚期患者,依据癌灶的大小、地位、占临近器官的关系、浸润深度、癌组织的病理分化水平、有无淋巴管及脉管的受累、腹股沟淋巴结有无转移、有无并发症及兼并症来思索手术方案。关于早期患者,将放疗、化疗和手术的优势结合起来,很大限制地增加患者的苦楚、减少手术范围、增加术后并发症,很大限制地改善预后,进步生活质量。