胃癌药物化疗

近些年来，胃癌的化疗研究发展较快，胃癌化疗药物更是层数不穷，每年都会有很多新药问世，不过建议患者不要马上使用，因为新的胃癌治疗药物需要长时间的临床试验才能够使用，否则有可能会造成严重的后果，比如DDT。数十年后才被报道危害性!
　　一、常见的胃癌化疗药物
　　(一)5－氟脲嘧啶
　　本药为1957年由Duschinsky等合成，为嘧啶抗代谢类药物。5－FU本身并无抗癌作用，在体内需转变为5－氟－2－脱氧尿苷单磷酸而起作用。FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响细胞内DNA的合成。本药为细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞都有杀伤作用，并对G1/S边界有延缓作用。半衰期为10－20分钟，主要在肝脏分散代谢。其副作用为骨髓抑制引起白细胞、血小板减少，停药后2－3周可恢复。此外，还可出现食欲不振、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应。
　　(二)呋喃氟尿嘧啶
　　本药为1966年由Hiller等合成的5－FU衍生物，口服后主要在空肠和回肠吸收，经门静脉抵达肝脏。不但在肝细胞中经细胞色素P－450微粒体酶系统分解为5－FU，而且也通过局部组织的可溶性酶分解为5－FU而起作用。因而应用FT－207后分解的5－FU并不全部经血特环而达靶组织起作用，副作用较5－FU为轻，但治疗结果较高。
　　1978年藤井节朗等发现FT－207与尿嘧啶按分子量1∶4比例混合口服，肿瘤内5－FU浓度显著增高，增强了FT－207的抗癌效果。这一增效作用是由于5－FU转变为F－dUMP的磷酸化作用增加。FT－207和尿嘧啶混合物的商品名为UFT。
　　(三)自力霉素
　　1955年从Streptomyces caepitosus的培养液中提取的一种具有抗肿瘤作用的抗生素。本药与DNA发生交叉联结，并可使DNA解聚，抑制细胞DNA复制，为细胞周期非特异性药物。本品抗癌谱较广，作用迅速，但毒性较大。主要副作用为骨髓抑止，可引起白细胞和血小板减少，持续时间较长，一般于停药后2－4周可恢复。
　　(四)阿霉素
　　为1967年意大利的Farm Italia研究所从Streptomyces peucetius var caesius的培养液中提取出，其化学结构与正定霉素相似。其抗癌谱广，治疗指数较高，为细胞周期非特异性药物。本药为肝脏代谢和胆道排汇，故肝功能减退者可产生严重毒性，应减速量应用。本品对心脏有较强毒性，毒性的出现与总剂量有关。如总剂量在400毫克/米2则易影响心脏而出现心力衰竭。其他副作用为白细胞和血小板减少以及贫血。
　　(五)亚硝脲类
　　亚硝脲类药物为细胞非特异性药物，属烷化剂。CCNU为口服药，具脂溶性。口服吸收迅速，能透过血脑屏障。其副作用主要为延缓性骨髓抑制。血小板的下降多在服药后3－5周出现，而白细胞的减少在血小板下降后1－2周发生，停药后可恢复；同时可有食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道作用。因为可出现延缓性肝、肾功能损伤，肝、肾功能不全者慎用。
　　BCNU亦为脂溶性药物，可供静脉滴注。本药能透过血脑屏障，给药后1小时即可进入脑中。BCNU与蛋白质结合后缓慢释放，故作用持久，并产生延缓性毒性。
　　ACNU的特点为能溶解于水，可静脉或动脉注射。其副作用与CCNU和BCNU相同。
　　(六)阿糖胞苷
　　本药为嘧啶类抗代谢药物，需先经磷酸化成为活性型方能起作用，抑制DNA聚合酶和干扰DNA的Ara－C为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，并对G1/S、S/G2边界有延缓作用。由于本药口服吸收较少，须静脉滴注方能发挥治疗结果。副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应如恶心、呕吐等，偶可引起肝功能异常。
　　二、胃癌化疗新药进展
　　近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。
　　紫杉烷(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应情况在17%～29%。Kornek等联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应情况为44%，中位生存期为11．2个月。Kollmannsberger等报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5－Fu反应情况可达51%，中位生存期达14个月。Ajani JA 等在Ⅲ期临床试验(V325)中将460例有远处转移无法切除的胃癌(MGC)随机分成CF(顺铂、5－Fu)和DCF(顺铂、5－Fu、多西紫杉醇)组进行化疗，并于2005年ASCO会议上公布了结果，DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5．6个月，CF3．7个月，P=0．0004)，反应情况增加(DCF37%，CF25%，P=0．0106)，总生存期延长(危险比例下降23%，P=0。00201)，二者的不良反应无明显差别，认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的Thuss?Patience PC等对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5－Fu 200 mg/m2，d1～21)和ECF化疗，主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少，但均可耐受。DF组和ECF组的反应情况分别是37．8%和35．6%，中位生存期分别是9．5个月和9．7个月。DF应用安全，避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治治疗结果果。
　　口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达)属5－Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5′－脱氧氟胞苷(5′－DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5′－脱氧氟脲苷(5′－DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5－Fu。其单药反应情况可达19．4%。韩国的一项II期临床试验评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗治疗结果和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第1天应用多西紫杉醇(75 mg/m2)，第1～14天口服卡培他滨(1000mg/m2 ，2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应情况为43．8%(95% CI：0．256～0。619)，平均有效生存期和总生存期分别为5．07月和8．4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症(3/4级)占9．7% ，手足综合征(2/3 级)占12。9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效，且耐受性较好。
　　替吉奥(S－1、TS－1)是FT?207(喃氟啶)的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶(FT－207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(Oxo)=1∶0．4∶1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶(DPD)的活性，阻止5－Fu的降解；Oxo减少消化道反应达85%～90%。S－1单药应用于化疗其反应情况可高达49%。日本的一项多中心研究评估了S－1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和治疗结果。共有42例患者应用S－1(口服 80 mg/m2·d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应情况和2年生存的可能分别为50%和22．9%，常见的白细胞减少(3/4级)发生的可能为21。4%。Sato等报道了相同的方案，总反应情况高达73%。
　　伊立替康(irinotecan， CPT－11)：伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制剂，能使TOPOⅠ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应情况为18．4%～43%。I/II期临床研究显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应情况为32．5%，中位生存期为9．6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等认为FOLFIRI(伊立替康、5－Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解比例达21% (95%CI：0．10～0．32)，中位生存期自FOLFIRI应用起为7．6个月。不良反应主要是骨髓抑制和消化道反应。
　　奥沙利铂(oxaliplatin、L－OHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等联合应用奥沙利铂、5－Fu和亚叶酸钙(FOLFOX)治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂，剂量为85mg/m2；亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注2h后静脉输注5?Fu 400mg/m2 ，然后在22h内滴注完 5－Fu 600mg/m2，连用2天。治疗总反应情况达38%，中位生存期为11．2月。一多中心II期临床试验联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应情况为50% (95%CI：0．387～0．724)，中位生存期为8．5个月。
　　2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为Ⅰ/Ⅱ期临床试验成果，包括FuFoXIRI(5－Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP(伊立替康、顺铂)、FOLFIRI(5－FU、亚叶酸钙、伊立替康)、G－FLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5－Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新药联合方案患者可以耐受，并初显治疗结果，但对反应情况及生存期的影响尚需进一步临床研究。