霍奇金淋巴瘤的治疗及预后情况

霍奇金淋巴瘤在我国淋巴瘤整体发病的可能中所占比例并不高，但其预后非常的差。在霍奇金淋巴瘤的治疗及预后方面，目前，放射治疗和联合化疗可以使80%的患者获得长期无病生存。随着治治疗结果果的增加，治疗相关的晚期毒性亦明显增加，特别是年轻患者。主要的治疗相关晚期毒性有二次肿瘤(特别是肺癌、乳腺癌等实体瘤)和心血管疾病(如左心室功能不全和冠心病)。有报道称：20、30年后患者死于治疗相关不良反应的风险甚至高于死于疾病本身的风险，所以当前及今后一段时间HL治疗的挑战是如何在维持或进一步提高HL治治疗结果果的前提下尽量减少治疗相关毒性。为此众多研究者在尽量减少化疗周期数、降低放疗剂量或照射范围，以及寻找新的靶向治疗等方面进行了广泛的研究。
　　(一)　早期预后好的HL
　　长期以来，扩大野(包括所有受累部位和邻近淋巴结区域，EF-RT)放射治疗被认为是该组患者的标准治疗，但有1/3的患者复发，其随后的10年生存的可能仅60%。为了获得更好的治疗结果，人们对两种不同的策略进行了测试：增加放疗剂量或放疗前加入短周期的化疗。众多临床研究均证明：放疗前加入化疗不仅可提高治治疗结果果，而且可减少放疗范围和剂量，将扩大野减为受累野(IF-RT)放疗。因此目前普遍接受的标准治疗方案是2－4周期ABVD＋30Gy IF-RT。因复发的可能较高，目前暂不推荐单用联合化疗治疗早期HL。
　　(二)　早期预后不好的HL治疗
　　放化疗联合被公认为该组患者的有效治疗模式，但哪种联合方案很为有效仍存在争议。尽管4周期 ABVD＋30 Gy IF-RT被推荐为标准治疗方案，但仍有5%患者经该方案治疗后疾病进展，15%患者5年内复发，这促使研究者目前正在探索一些更强的治疗方案，包括：Stanford V方案(12周)，BEACOPP剂量爬坡方案(BEACOPP Escalated)等。
　　(三)　晚期HL的治疗
　　目前ABVD仍然是晚期HL的标准化疗方案，但其长期治治疗结果果仍然不令人满意，随访14.1年，无失败存活的可能仅47%，总生存的可能59%。目前各个研究组正在开发新的治疗方案来改善晚期HL的治治疗结果果，包括寻找新的有效药物，增加原有方案的剂量密度或剂量强度。目前正在测试的方案有：Stanford V、 MOPPEBVCAD、VAPEC-B、ChlVPP/EVA 或BEACOPP等，其中GHSG开发的BEACOPP基线或爬坡方案治疗结果似乎较好。该方案删去COPP/ABVD方案中的长春碱和达卡巴嗪，而加入依托泊甙，组成BEACOPP基线方案，同原方案相比，尽管剂量相当，但由于化疗间期缩短，因此剂量密度加强。通过增加环磷酰胺、阿霉素和依托泊甙的剂量而形成的BEACOPP剂量爬坡方案同基线方案相比，化疗强度进一步加强。HD9试验已证实了BEACOPP剂量爬坡方案治疗结果有效，由于考虑到治疗相关副作用，如继发性白血病，使得晚期患者的存活的可能很难改善，GHSG正在进行HD12试验，观察降低剂量后的BEACOPP剂量爬坡方案和放疗联合是否会影响治疗结果，即8×BEACOPP剂量爬坡方案与4×BEACOPP剂量爬坡方案＋4×BEACOPP基线方案相比较，加或不加巩固性放疗。近的中期结果分析显示：无论放疗组和化疗组，两种方案在FFTF和OS上均无差异。另一项正在进行的HD15研究则引入了一种BEACOPP方案的变异体BEACOPP-14，其剂量与基线方案相似，仅强地松剂量减少，但剂量密度加大。患者被随机分配至标准组(8×剂量爬坡)和两个实验组(6×剂量爬坡和8×BEACOPP-14)，另外的放疗仅给予有＞2.5cm PET阳性残留病灶的患者。除了传统的剂量强度增加方式以外，也有人试图通过应用大剂量化疗＋干细胞移植作为一线治疗来提高晚期患者的治疗结果，但目前资料显示治疗结果并不优于常规化疗。
　　关于有效化疗后的巩固性放疗的作用目前受到质疑，一项meta分析显示：虽然在肿瘤控制比例方面单独化疗与联合治疗模式并无差异，但前者的OS明显优于后者。Aleman等的研究则认为只有化疗后部分缓解的患者才可能从随后的放疗中获益。放疗是否仅适合于化疗后未获得完全缓解的晚期HL患者是目前尚未回答的问题，有待今后进一步研究来证实。
　　(四)　复发和难治性HL的治疗
　　近10年来，由于一线治治疗结果果的明显提高，复发或难治性病例日益减少。约5%-9%的复发病例经病理证实为非霍奇金淋巴瘤，因此复发后的第二次活检是十分必要的。根据治疗反应持续时间，复发或难治性病例可分为三组：①原发进展HL，即末次治疗后3月内疾病进展的；②早期复发，即完全缓解(CR)后3-12月内复发；③晚期复发，即CR 12月后复发。根据一线治疗方案的不同，复发或难治的患者有不同的治疗选择，可归纳为下表：
　　有几个问题应该注意：①有两项随机Ⅲ期临床研究[14]证明大剂量化疗(HDCT)后行自体干细胞移植(ASCT)可改善复发患者的无失败存活的可能，但对总生存的可能无影响。关于ASCT前有效的HDCT方案，目前尚无大型随机对照研究进行比较；②ASCT后复发或不适合ASCT的患者可行单药姑息治疗，如吉西他滨(Gemcitabine)、长春碱(Vinblastine)、诺维本(Vinorelbine)等；③单用挽救性放疗仅适用于以前未照射区域的局部复发病例；④由于治疗相关死亡人数(TRM)高，异基因干细胞移植(aSCT)在难治性或复发HL治疗中的应用目前争议很大。强度较小的清髓性预处理方案可减少TRM，目前在多次复发HL治疗中的应用正在研究；⑤单克隆抗体和放射性核素标记的单抗在HL治疗中的作用尚需进一步研究。
　　(五)　PET在HL中的应用
　　近几年，正电子发射断层显像(PET)技术已经成为一些肿瘤有价值的诊断工具。它主要用于初诊时的分期诊断以及评价治疗反应和反应情况。初诊时，在应用常规影像技术后，再采用PET进行分期，约20%HL患者的分期诊断会发生变化，其中10%上升一级，另10%下降一级，但患者可否从随后治疗计划的改变中获益仍不清楚，因此PET在初诊分期中的应用价值仍然有限。另外，尽管小样本研究显示：在评价1-3周期化疗后的早期治疗反应时，PET影像结果和HL患者临床预后(OS和PFS)有明显的相关性，但这种早期治疗反应在PET上的表现是否有助于将来制定更个体化的治疗仍需要前瞻性研究来澄清。如果PET用于治疗结束后评价治治疗结果果，其阴性预测值可高达91%－95%，相反，阳性预测值很低。为了避免假阳性结果，推荐治疗结束4-6周后再行PET检查。