霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤的一种常见类型，临床上这一型的淋巴瘤对化疗不敏感，治疗困难，预后差。那么，霍奇金淋巴瘤的发病机制又如何那？绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常，这种异常随不同病例而不同，且克隆内异常也为异质性，提示染色体不稳定。许多病例显示14q异常类似B细胞性淋巴瘤，但很少发生t(14；18)的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术(伴或不伴荧光免疫分型)，发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排，但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且，在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2，这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是Bcl-2表达似乎与组织学EBV(+)或t(14；18)易位无关，Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞，并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法，明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排，而不发生t(14；18)近在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)为阳性，且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达比例低(＜20%)，但网状中心淋巴瘤除外故推测，Bcl-X(L)在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性经免疫组化分析，在CD30+ 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达但是近的研究发现，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。
    近Humboldt等报道，从HL病人淋巴结活检样本中IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达，并检测到IκBα基因突变，产生C端截断的蛋白质，推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性而防止HRS细胞凋亡，并引发增殖。因此与HL发病有关。
    NLPHL的细胞遗传学资料很少，而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列HL中只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了1例高二倍体NLPHL，6q-，+2l，及几个未明确的标志研究发现，起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常：48，XXY，t(3；14)(3；22)，t(3；7)，del3-2+12，+mar。分析HL的倍体情况，5例NLPHL中3例为非整倍体，未检测到四倍体而四倍体常见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到，应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达阳性病例数很少据此推测，Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用
    肿瘤细胞的起源长期以来一直认为HL中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异，其中HRS细胞处于反应性背景中而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中人们逐渐发现上述概念只是部分正确，如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他类型不同，是不同的生物学疾病。
    (1)经典HL中HRS的细胞起源：很早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等，他们的研究证实在HL活检标本中可获得HRS表达IgG的结果，表明HRS起源于产生Ig的B细胞，但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用，发现了CD30分子证明经典HL的HRS选择性表达CD30，而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源基因水平研究表明，HRS发生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例，stein也报道25例中检测到24例发生重排，证明95%的HLs为B细胞起源。序列分析证明，在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达1或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型，故推测剩余的5%经典HL起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因，这一推测无法证实。近的研究发现，经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞；B细胞系子代可发生2种独立的转化，一种形成HRS细胞另一种形成NHL；产生HL的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型(不表达CD20CDl0，Bcl-6和IgM并下调突变机制，表达CD30和CD15)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞，并克隆增殖。WHO(2001)分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞，而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。
    (2)NLPH中淋巴细胞和(或)组织细胞(H＆L)的细胞起源：淋巴细胞为主型HL，是特征性的肿瘤细胞[(淋巴细胞和(或)组织细胞(H＆L))的亚型，与进行性转化的生发中心的巨大结节有关免疫组化研究表明H＆L细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19CD20，CD22，CD79a和J链，且近的分子学研究也提示：H＆L细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中，免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家，EBV很少与H＆L细胞有关联可能与本病发病无关。H＆L细胞常被CD3+,CD4+,CD57+,CD40,L-的T细胞围绕，但此T细胞玫瑰花结的意义尚不清楚。NLPHL可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相关性。NLPHL也可具有与富组织细胞B细胞淋巴瘤(HRBCL)相似的结节或大块区域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情况。有关NLPHL细胞基因方面的资料很少，且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致。
    (3)细胞因子：霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为：相当数量的胶原硬化、炎症细胞和恶性RS细胞。而RS细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各亚型上的区别。在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用。RS细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响RS细胞又影响周围细胞环境。例如转化生长因子-β1，(TGF-β1)mRNA在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到。尽管TGF-β1的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用，但它可以刺激纤维母细胞增生并产生胶原，可能对胶原的形成起着重要的作用，后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征。对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒细胞的生长因子而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞，在RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，肿瘤坏死因子-α，粒细胞-巨嗜细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子IL-6存在于l0%～60%的RS细胞中，它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS和反应性背景细胞如T淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果。

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