肝癌放射治疗

肝癌是恶性程度很高的肿瘤，从形态学分类为弥漫型、块状型、结节型及小癌型，镜下分为肝细胞癌(约占85%)、胆管细胞癌(约占7．4%)、混合型(约占7．6%)。肝癌早期症状不明显，往往一确诊已经中晚期，中晚期肝癌自然生存期仅有2—6个月。
　　手术治疗肝癌的局限性
　　近几十年以来，虽然肝癌的外科治疗有了较大进展，但新诊断出的肝癌患者中只有10%一15%适合手术，同时肝癌患者术后复发的可能很高，肿瘤复发后的处理也相对较为困难。手术治疗可以相对干净地切除肉眼所见原发癌灶，但无法发现癌细胞向肝内门静脉(肝静脉)侵犯的情况；其次手术的出血和挤压亦可造成癌细胞局部种植和沿血道、淋巴道到达远处，形成微转移灶；以及手术创伤可导致免疫力低下等，均可出现日后的局部复发，肝内转移及远道转移等不利情况，这些是手术治疗肝癌的局限性。另外，部分患者在诊断确立时，由于受肿瘤的大小、部位以及肝脏的基本病变、肝功能和患者的整体状况的影响，不能耐受手术切除。此时，非手术性局部治疗方法就成为治疗肝癌的重要手段。
　　肝癌放射治疗新进展
　　肝癌放射治疗的适应症及禁忌症：
　　1、一般情况好，能耐受放射反应，没有严重的肝功能损害和肝硬化，无黄疸、腹水，肿瘤局限而且发展缓慢，无远处转移的患者，可行姑息或完全医治性放射治疗。
　　2、对肿瘤已有肝内播散或弥漫型肝癌，一般情况好，无黄疸、腹水者可行姑息性全肝放疗。
　　3、腹水是放射治疗的相对禁忌证，如肝癌造成肝功能损害导致腹水则应视为放疗禁忌，若肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门所引起的黄疸或腹水，则可试行放疗，以解除压迫，缓解症状。
　　4、肝硬化不是放疗的禁忌证，只要不是严重有肝硬化伴有肝功能损害，放疗即可进行，但硬化型肝癌的放治疗结果果不及单纯型好。
　　5、炎症型肝癌应该作为放射治疗的禁忌证。
　　6、伴有全身严重感染及其他严重疾病者，为放射治疗的禁忌证。
　　原发性肝癌放射治疗沿革及研究进展
　　1、肝癌放射治疗沿革的认识
　　历经半个世纪，肝癌外照射经历了全肝大野照射、局部照射、全肝移动条野照射、局部超分割照射和立体定向放射治疗的演变，但临床效果均不满意。主要是长期受到全肝放射耐受量<35Gy的影响，全肝照射>40Gy患者会出现严重的放射性肝功能不全，而肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞癌相近，为60Gy/6周，这是肝癌传统全肝大野放治疗结果果不佳的主要原因，因此多年来世界各地放弃使用。1992年于尔辛等报道全肝移动条野放射治疗大肝癌228例，70%患者总量mTD 20Gy以上者，1年生存的可能70．39%，其中有12例总量达35Gy，5年生存的可能68．42%，说明放射总量和生存的可能有关，治疗结果有一定改善；但对肝的放射耐受性没有充分了解，以致对肝癌的放射剂量不敢提高至40Gy以上。
　　提高肝癌放射治疗的治疗结果，关键是解决与放射治疗技术有关的照射野设计、肝的放射耐受量与靶区高剂量照射三者之间的临床难题。近年研究发现：三维适形放疗和全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗新方案是目前达到高治疗结果、低损伤的两种新方法。随着肝癌放射治疗经验的积累和放射剂量的合理应用，对于提高肝癌放射治疗的效果，是提高整体原发性肝癌预后和生存质量的关键。调强放射治疗和图像引导放射治疗也将提高肝癌放射治疗水平。
　　2、分阶段缩野的靶区高剂量照射概念
　　遵循放疗计划先行大野放射，后缩野加量放射的总原则，Zheng等设计全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗新方案，经20年460例巨大肝癌临床研究大系列实际探索：肿瘤直径10cm~15cm 245例，15cm~21cm 215例，按剂量分三组，第一组全肝移动条野放射2轮，mTD16Gy~19Gy 260例，临床受益比例80．3%，中位生存期8个月；第二组全肝移动条野放射3~4轮，mTD 24Gy~35Gy 127例，临床受益比例91。3%，中位生存期11个月；第三组全肝移动条野放射+缩野技术+分段放射mTD 50Gy~60Gy 73例，临床受益比例100%，1、3、5年生存的可能分别是90．2%、47。9%和10．9%，其中10例(13。7%)中位直径14cm缩小至7cm，使巨大肝癌缩小后二步切除，5、10年生存的可能分别为40%和30%，很长生存者20年仍健在；经长期随访，至今无肝肾功能损害记录，证明患者可耐受60Gy。
　　遵循发生5%放射性肝病时受照射体积大小为正常肝脏体积的 1/3、2/3和全肝，其剂量分别为90Gy、47Gy和31Gy，当正常肝脏受照射的体积<1/4时，无放射剂量上限且无放射性肝病发生的理论依据。全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗方案临床实践和研究提示：肝脏放射耐受性取决于肝脏受照射体积大小，正常肝组织的放射体积分阶段逐渐缩小，其放射耐受量从全肝mTD 30Gy可分阶段逐渐缩野照射提高至局部靶区mTD 60Gy，经长期随访，没有肝肾功能损害的记录，证明患者可耐受分阶段缩野靶区高剂量照射。
　　从放射生物学方面包括时间剂量因子、分次剂量因子和体积剂量因子等三个方面及剂量学方面详细阐明移动条野放射原理，对局部肿瘤细胞是一种加速方案治疗，可在几小时、几天或几周内就出现放射损伤，提高了对肿瘤细胞杀灭的生物效应；对整个正常肝脏却是延迟方案治疗，延迟方案即后期放射反应组织具有较强的修复亚致死性放射损伤的能力，而增殖能力较弱，减少正常肝脏的放射反应，保护了肝脏的必要功能，经数月或数年才出现放射损伤。
　　3、关于腹腔淋巴结转移的放射治疗
　　临床诊断肝癌伴有淋巴结转移者并不多见，剖腹探查发现腹腔淋巴结转移的发生的可能为1．6%~5．9%，但Kojiro分析660例肝癌尸检，淋巴道转移常见者为肝门淋巴结(58．3%)，然后是胰腺周围淋巴结(54．2%)，胃周围淋巴结(45．8%)，主动脉周围淋巴结(33．3%)，锁骨上淋巴结约占10%。Zeng等回顾性分析了125例临床诊断为肝癌发生腹腔淋巴结转移病人，63例接受肝内肿瘤手术切除或介入栓塞治疗；62例在上述治疗基础上结合外放射治疗，予肿大淋巴结区包括或不包括肝内原发灶局部照射。放疗组与非放疗组中位生存期分别为9．4个月和3．3个月，1年生存的可能分别为42．1%和3．4%，2年生存的可能为19．9%和0，两组差异有显著性(P<0．001)，结论为肝癌淋巴结转移对放疗敏感，用50Gy常规分割即可达到姑息性治疗的效果，并延长生存期，肝门区淋巴结转移和肝内小病灶患者放疗后效果较好。
　　4、肝癌的三维适形放射治疗
　　三维适形放射治疗(three?鄄dimensional conformal radiotherapy，3D?鄄CRT)，可使放射剂量区的主体分布形态和肿瘤的主体形态基本一致，在提高肿瘤局部照射剂量到50Gy以上的同时，显著降低正常肝组织和周围正常器官受照射量，适应于5cm~8cm大肝癌，肿瘤边界清晰，不伴肝内播散子瘤的患者。近10年来在国内外已报道了若干篇肝癌3D?鄄CRT放疗的结果：1997年Robertson报道了22例3D?鄄CRT (常规分割48Gy~72．6Gy)和TACE，中位生存期6个月，4年生存的可能20%；1999年Cheng报道13例3D?鄄CRT (常规分割，40Gy~60Gy)合用TACE，中位生存期7个月；提示对TACE无效或不适宜的不能切除肝癌和门静脉癌栓，两者可选择3D?鄄CRT。
　　上述各家报道3D?鄄CRT是否应该常规加用TACE意见不一致。多数学者认为TACE并不能使肿瘤完全坏死，肿瘤的周围区域仍可见大量残留癌细胞。2006年李忱瑞等报道 2 116例不能手术切除肝癌经TACE治疗后，有41例(1。9%)获二期切除，病理证实完全坏死4例，仅占9。9%，却有90．1%发现肝癌细胞残留的局限性，肝癌的门静脉供血、侧支循环的建立、栓塞不完全、多中心起源以及肝癌细胞的多药耐药基因的高表达，应是其残癌细胞存活或复发的基础。3D?鄄CRT缺点仍是不能杀灭肝内播散子瘤，对肝内肿瘤播散、肿瘤边界在CT图像上无法确认或TACE后发现肝内较多的播散小病灶则放弃治疗。
　　5、门静脉癌栓——放射治疗的价值
　　临床上门静脉癌栓占34%~40%，而病理镜下发现的可能高达90%，易导致肝内播散、远处转移、肝功能恶化和治疗后复发，预后很差，未行治疗的肝癌患者中位生存期24．4个月，而伴有门静脉癌栓者生存期仅2．7个月。目前对合并门静脉癌栓的肝癌患者缺乏有效的治疗方法，无论TACE治疗或外科治治疗结果果都差。近年研究发现，放射治疗有一定的治疗结果。Zeng等[25]放射治疗66例伴有门脉和(或)下腔静脉癌栓的大肝癌患者，22例(33。3%)治疗后癌栓消失，获得完全缓解，16例(24．2%)获得部分缓解，26例(39．4%)癌栓稳定，总有效情况57．5%，1年生存的可能34．8%，中位生存期10个月。提示放射治疗对伴有门静脉癌栓肝癌有较好治疗结果，放射治治疗结果果与放射剂量密切相关。