肺癌靶向诊疗理念

肺癌目前已取代肝癌成为我国恶性肿瘤首位死亡原因。肺癌的主要致病原因是吸烟，87％的肺癌死亡都同吸烟有关（包括被动吸烟）；同吸烟者长期共同生活的人，患肺癌的可能提高了25％，而在工作中长期被迫吸二手烟烟雾也会增加患肺癌的危险。近几年，中国肺癌的发病的可能持续增加，因为中国主动及被动的吸烟人群是庞大的数字。欧美发达国家的禁烟比较好，我们可以看到，公共场所禁止吸烟和老百姓主动戒烟的宣教之后，吸烟比例人群下降，5年之后肺癌的发病的可能也是下降或者持平的状态。而我们国家，发病的趋势还是向上走的，是30度到45度的滑坡曲线，这是非常严峻的挑战。
　　靶向治疗
　　什么叫靶向治疗呢？我们打个比喻，过去我们摧毁肿瘤是狂轰滥炸，对健康细胞和一些周围健康组织，都会带来较大的损害，而靶向，是一个定向的生物导弹，有靶点、有特定的治疗策略，这样的治疗策略引领我们进入一个新的时代，标志就是肺癌的疾病控制时间、晚期肺癌的一年生存的可能、两年生存的可能都得到了提高。过去晚期肺癌超过一年的不到50％，现在国内，尤其是上海几家比较专业、比较领先的医院，晚期肺癌超过一年可以达到60％甚至70％，这就是我们借助靶向治疗、多学科综合治疗的一个非常好的结果。随着口服靶向治疗药物的应用和强有力的临床研究数据不断出现，改变了晚期非小细胞肺癌传统治疗思路和模式。化疗已经不再是患者的选择。
　　临床上较常用的几种肺癌靶向治疗
　　肺癌的靶向治疗主要用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），临床上较常用的主要有以下几种：
　　1、以EGFR为靶点的治疗：主要包括小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的IgG1单克隆抗体。前者主要包括吉非替尼（易瑞沙）和厄罗替尼（特罗凯），主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研究表明吉非替尼对女性、腺癌、无吸烟史、东方人种预后较好，厄罗替尼对含铂方案化疗失败的晚期NSCLC能够改善患者1年生存的可能等。后者主要是西妥昔单抗，该药是很早上市的针对EGFR的IgG1单克隆抗体，很初主要用于直肠癌和头颈部癌，近两年在肺癌临床开始应用，其单独用药或联合化疗都能够提高治疗有效情况，而化疗不良反应没有增加。
　　2、以VEGF为靶点的治疗：主要包括人源化抗VEGF单抗（贝伐单抗）和血管内皮生长抑素（恩度）。血管生成在NSCLC的发生和发病中起着非常重要的作用，抑制新生血管的生产是NSCLC靶向治疗的一个热点。在国外，贝伐单抗与化疗药物联合已作为非鳞、无大量咯血及无脑转移者的一线化疗方案。恩度是全球首个血管内皮抑制素抗肺癌的靶向治疗药物，其联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
　　3、此外，多靶点药物（如ZD6474）、基因治疗药物等尚在研究过程中，并将显示出强大的治疗前景。对于小细胞肺癌（SCLC），目前尚无有效的靶向治疗药物，但相信不久的将来会有新的成果。
　　肺癌靶向治疗的优点
　　传统的化疗方案虽能够在一定程度上改善肺癌患者的生存的可能和死亡人数，但总体效果并不佳，全身不良反应大且长期运用易导致患者耐受。而肺癌的靶向治疗药物在有效性、安全性及耐受性等方面都优于传统的化学治疗，具体表现在：
　　1、有效性：ISEL研究分层分析发现：342例东方患者，经时序检验东方人的生存期明显改善，中位生存期为9．5比5．5个月（P=0．01），参加试验的东方人群的生存期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的两倍。对吸烟状态分析发现非吸烟者生存期明显改善，中位生存期为8．9比6．1个月[R=0．66（0．48，0．91），P=0．01]，这项研究也再次验证了以往IDEAL1和IDE2AL2的研究结论,即吉非替尼对亚裔、女性、非吸烟、腺癌有效情况高。BR21研究进行了厄罗替尼单药同安慰剂在NSCLC患者二线或三线治疗研究。结果表明厄罗替尼可以改善疾病症状,中位生存期为6．7个月。（安慰剂组为4．7个月，P<0．001）。经过分析,不吸烟者,EGFR阳性的患者治疗结果更佳。美国和部分欧洲国家已经批准该药作为NSCLC的二线或三线治疗。EA599号研究证实在晚期转移和复发的ⅢB/Ⅳ非鳞状细胞癌的NSCLC加贝伐单抗可提高患者的有效情况（单纯化疗组有效情况10％，加贝伐单抗组有效情况为27％）,中位生存期为12．5个月优于对照组的10．2个月。此外多项研究都显示分子肺癌的靶向治疗药物对初始化治疗结果果不佳或晚期NSCLC患者显示出较好的治疗结果。
　　2、安全性及耐受性：传统的化疗药物除了导致患者发生常见的呕吐、恶心等胃肠道及脱发、皮疹等症状外，还能导致明显的骨髓抑制、神经毒性、肝肾毒性等全身严重不良反应，明显降低患者的耐受程度。而多项研究显示靶向治疗药物较少发生严重的不良反应，其不良反应较多表现为轻中度的皮疹或腹泻（如易瑞沙与特罗凯），偶有间质性肺炎或肺纤维化。对于贝伐单抗，较常见副作用为咯血，因此多用于非鳞、无大量咯血及无脑转移者，明显增加了安全性。
　　肺癌靶向治疗药物
　　目前，肺癌已成为我国大中城市常见的恶性肿瘤，居肿瘤发病的可能和死亡人数前茅，并有逐年增高趋势，尽管传统治疗方法如外科、放射和化疗治疗已取得了显著进展，但总体治疗结果并不理想，其五年生存的可能在10％—15％左右，仍占恶性肿瘤死亡首位。面对这么严峻的形势，肿瘤学家与临床学家积极寻求各种方法以提高肺癌的诊治水平，并且做出了卓有成效的工作，其中分子靶向治疗就是近年来研究的热点之一。肺癌的靶向治疗药物是针对参与肿瘤发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性时，减少对正常细胞不良反应，是当前肿瘤治疗的研究热点，并已用于肺癌的临床治疗。
　　对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物
　　在过去的30年里，新的抗肿瘤药物对小细胞肺癌的治疗结果令人失望而且发展迟缓。研究对小细胞肺癌病人潜在有效的靶向治疗药物在过去的5年中大量的增加了。正在研究的肺癌的靶向治疗药物包括血管生成抑制剂、重组分子、反义Bcl-2抑制剂、sonichedgehog信号传导通路抑制剂。研究得很为广泛的几种药物是血管生成抑制剂，包括贝伐单抗（bevacizumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺。重组分子BB-10901正在进行Ⅱ期临床研究，治疗复发的小细胞肺癌病人。沙利度胺与化疗联用治疗广泛期的小细胞肺癌病人在评估中。其它方面包括研发sonichedgehog信号通路抑制剂，已发现几个有药理作用的前导化合物，但还没在病人身上试验。研究者希望这些药物能为小细胞肺癌带来新的治疗结果。
　　在过去的30年里，局限期的小细胞肺癌病人通过化疗和胸部放疗预后得到了改善。但是98％的广泛期小细胞肺癌病人死于此病。这种高的死亡人数促使我们研究改变化疗策略，加入第3或第4个药物联合化疗或干细胞支持下的超大剂量化疗。但是在广泛期的小细胞肺癌病人中这些方法都没有能延长患者的生存期。靶向治疗在非小细胞肺癌病人的应用中已经取得成功。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼已经在全世界范围内批准用于已治疗过的非小细胞肺癌的患者。此外，肺癌的靶向治疗药物贝伐单抗加紫杉醇和卡铂对照紫杉醇和卡铂一线治疗晚期肺腺癌病人显示出生存期的延长。引入有效靶向药物治疗小细胞肺癌已经落后于非小细胞肺癌。然而，正在研究的药物数目在增加,其中包括那些已经显示出对非小细胞肺癌和其他肿瘤有效的药物。
　　总的来说，肺癌的靶向治疗药物的抗癌作用机制不同于常规抗癌治疗手段。因此，可在多途径阻断癌细胞的生长，无化疗药物的细胞毒性作用，用药也更安全。