肺癌的靶向治疗

    近年来，靶向诊疗理念在肿瘤的肿瘤上应用越来越多，已逐渐成为继手术、化疗、放疗三大传统肺癌诊疗理念之后的第四大肺癌诊疗理念。此诊疗理念具有很强的针对性和选择性，能够精确地杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的分裂增殖，而且不会对人体的正常细胞造成较大的影响。
    一、肺癌的靶向治疗药物
    对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物
    在过去的30年里，新的抗肿瘤药物对小细胞肺癌的治疗结果令人失望而且发展迟缓。研究对小细胞肺癌病人潜在有效的靶向治疗药物在过去的5年中大量的增加了。正在研究的肺癌的靶向治疗药物包括血管生成抑制剂、重组分子、反义Bcl-2抑制剂、sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。研究得很为广泛的几种药物是血管生成抑制剂，包括贝伐单抗(bevacizumab)、小分子酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺。重组分子BB-10901正在进行Ⅱ期临床研究，治疗复发的小细胞肺癌病人。沙利度胺与化疗联用治疗广泛期的小细胞肺癌病人在评估中。其它方面包括研发sonic hedgehog信号通路抑制剂，已发现几个有药理作用的前导化合物，但还没在病人身上试验。研究者希望这些药物能为小细胞肺癌带来新的治疗结果。
    在过去的30年里，局限期的小细胞肺癌病人通过化疗和胸部放疗预后得到了改善。但是98%的广泛期小细胞肺癌病人死于此病。这种高的死亡人数促使我们研究改变化疗策略，加入第3或第4个药物联合化疗或干细胞支持下的超大剂量化疗。但是在广泛期的小细胞肺癌病人中这些方法都没有能延长患者的生存期。靶向治疗在非小细胞肺癌病人的应用中已经取得成功。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼已经在全世界范围内批准用于已治疗过的非小细胞肺癌的患者。此外，肺癌的靶向治疗药物贝伐单抗加紫杉醇和卡铂对照紫杉醇和卡铂一线治疗晚期肺腺癌病人显示出生存期的延长。引入有效靶向药物治疗小细胞肺癌已经落后于非小细胞肺癌。然而，正在研究的药物数目在增加，其中包括那些已经显示出对非小细胞肺癌和其他肿瘤有效的药物。
    二、靶向治疗药物分类研究
    研究者把这些靶向治疗药物分类如下：血管生成抑制剂、重组分子、Bcl-2抑制剂，和sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。本文介绍这些药物的作用机理、正在进行的临床研究以及对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗结果。不包括已经检测过的且没有显著抗肿瘤活性的肺癌的靶向治疗药物。
    血管生成抑制剂：在小细胞肺癌中正在试验中的血管生成抑制剂包括：抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体如贝伐单抗，血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂及沙利度胺。VEGF是一种肝素结合糖蛋白，是正常血管生成和毛细血管再生所必需的，VEGF通过介导VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用而起调节功效。贝伐单抗是人源化的抗VEGF的单克隆抗体。有两个不同的单组Ⅱ期临床研究：贝伐单抗加上VP-16和DDP(Eastern Cooperative Oncology Group E3501)或加上CPT-11和DDP (Cancer and Leukemia Group B 30306)一线治疗广泛期的小细胞肺癌。这些临床研究的结果在国内或国际的会议上还没作演讲交流。贝伐单抗已经证实在晚期非小细胞肺癌病人中与化疗联合可以延长生存期。沙利度胺有抗血管生成作用，当前正在小细胞肺癌病人中研究。沙利度胺能抑制血管生成且在已形成的新生血管系统中诱发凋亡。沙利度胺用于维持治疗的单药Ⅱ期临床研究肺癌的靶向治疗药物正在试验中((Case Western Reserve University trial 1502)。初始化疗并取得PR或CR的广泛期小细胞肺癌病人入选该临床研究。此外，沙利度胺与化疗联用的Ⅲ期随机临床研究正在试验中(London Lung Cancer Group study 12)。用VP-16和卡铂加或不加沙利度胺治疗广泛期的小细胞肺癌病人，随访观察有效情况、TTP和生存期。
    重组分子：N901是鼠源化的抗CD56抗原决定簇(NHK-1或神经细胞粘连分子)的单克隆抗体与阻断型蓖麻毒素共价偶联。在小细胞肺癌细胞表面发现有抗 CD56抗原决定簇。有一个病人在N901治疗后获得临床治疗结果。但是鼠源化的单抗引起的免疫反应和蓖麻毒素使得N901的进一步发展受到限制。抗CD56 的单克隆抗体现在已人源化，抗体与maytasinoid效应分子DM-1形成共价偶联物。Maytasinoid是微管解聚复合物。这个新药名为 BB10901或huN901-DM1。复发的且在癌细胞表面检测到CD56的小细胞肺癌病人正在加入接受BB10901的治疗的Ⅱ期临床研究(British Biotech Pharmaceuticals trial BBIO-C10/IVB/001)，以评价该药治疗的临床治疗结果。很初的10个病人有2例已经获得PR，该研究正在进行中。
   BCL-2抑制剂：大多数的小细胞肺癌表达Bcl-2，它可能是导致化疗抗药性的原因。G3139 (oblimersen sodium)是一个硫代磷酸酯寡聚核苷酸，它与Bcl-2 mRNA有互补效应，可以下调Bcl-2。此药可增强标准化疗药物的抗肿瘤作用。该药物的Ⅰ期临床试验结果已发表，Ⅱ期临床的早期结果已在2005年ASCO会议上报告。病人按3：1的比例随机分组，大部分病人接受肺癌的靶向治疗药物VP-16加卡铂加G3139的治疗，而小部分病人仅接受VP-16 加卡铂的治疗。在ASCO会议上报告的有效情况和生存期都不成熟。反义寡聚核苷酸有潜在的抗癌活性，提示Bcl-2是小细胞肺癌的一个合适的靶点。其他 Bcl-2的小分子抑制剂也将进入临床试验。
    Hedgehog信号传导通路抑制剂：在胚胎发育时期， sonic hedgehog信号传导通路为肺脏发育所必要。一些小细胞肺癌细胞株具有与呼吸道上皮细胞发育相似的重要的hedgehog信号传导通路，并使小细胞肺癌有神经内分泌分化倾向。这促进了对hedgehog信号传导通路抑制药物的研究，这些药物包括cyclopamine及其类似物 KAADcyclopamine 。这些肺癌的靶向治疗药物还没有进入临床试验，但期望明年或后年将进入临床试验。
    三、非小细胞肺癌的靶向治疗策略
    非小细胞肺癌的靶向治疗是目前很热门的治疗手段之一，但是很多患者对靶向治疗仍然不太了解，其实非小细胞肺癌靶向治疗的概念可以从三个层面去理解：
    第一、任何治疗都要锁定受益人群(靶向人群)
    靶向人群的概念很重要!其实就是常说的"对症下药"!不能把所有的非小细胞肺癌患者都列入某一个治疗手段或治疗药物的受益人群。随着现代科学技术的进步和分子生物学技术在医药领域的应用、随着卫生经济学研究的不断深入、特别是我国现有的医疗保障制度的不完善和医疗保险体制的不健全，肺癌诊疗领域价格昂贵的诊疗技术和新近上市的分子靶向药物在使一部分收益人群"重获新生"坦然地"带癌生存"的同时；也使相当一部分没有获得临床受益的中晚期肺癌患者落得"人财两空"的结局，造成因病致贫和因病返贫!
　　所以，我们在此呼吁全国的临床肿瘤医生要加强学习，要熟悉掌握局部物理靶向治疗手段和全身分子靶向治疗药物的受益人群，要正确地把局部物理靶向治疗手段和全身分子靶向治疗药物有机地结合好!把这些新技术和好药品使用好!
　　第二、局部物理靶向治疗手段主要解决局部问题
　　典型的局部物理靶向治疗手段例子就是近年来推广开展的肺癌射频消融治疗技术。肺癌射频消融治疗技术对于那些不能够耐受手术的高龄肺癌患者和多发肺部转移肿瘤有着独特的优势，这种在CT引导下"烧死"周围型肺癌的局部物理治疗手段可以高度准确地"烧死"肺癌，对于周围正常肺组织的损伤减少的很低限度。所以我们把它称之为"物理靶向治疗手段"，临床效果满意。
　　第三、全身分子靶向治疗药物使带癌生存成为可能
　　我国应用四年的分子靶向治疗药物-易瑞沙和临床应用了近二年的肺癌靶向治疗新药-特罗凯作为非小细胞肺癌一种有效的全身治疗，给全球数以万计的中晚期肺癌患者送来了佳音。许多受益人群由此改变了自己的人生、改写了整个家庭乃至家族的命运。
　　随着临床研究的不断深入，更多的数据表明新一代的分子靶向治疗药物-易瑞沙和特罗凯可以作为中晚期非小细胞肺癌患者一线化疗失败的二线治疗。部分高龄肺癌患者也可以作为一线治疗的选择。
　　需要强调的是必须要局部治疗与全身治疗相结合；将现代化的局部物理靶向治疗手段将富有高科技成分的全身分子靶向治疗药物有机结合可以给许多中晚期肺癌患者带来福音。临床上许多被宣判"死刑的"晚期肺癌患者都"奇迹般"的生存下来，而且都是高质量地正常生活和工作着。
　　现代化局部物理靶向治疗手段以CT引导下的射频消融RFA治疗肺癌为代表，高科技成分的分子靶向治疗药物则是以新药易瑞沙Iressa和特罗凯Tarceva为代表。局部物理靶向治疗手段与全身分子靶向治疗药物相结合，缓解躯体症状与解决心理疾患相结合。
　　目前，易瑞沙和特罗凯这两种分子靶向治疗药物已经获得中国慈善总会的批准：服用满6个月易瑞沙和特罗凯、而且临床评估的确有效的非小细胞肺癌患者，经过中国慈善总会项目办公室指定的肺癌专家组认定并符合相关手续，即可获得终身免费服用易瑞沙和特罗凯的可能。
　　靶向治疗的出现，为更好、更长地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，患者不用住院，甚至有些病人还能重新返回工作岗位。可以说，肺癌靶向治疗是21世纪医药界贡献给人类的一个礼物，它具有更高的选择性和更小的副作用，正在成为肺癌治疗的新趋势。