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鼻咽癌的靶向治疗及常用药物

来源:抗癌在线 作者:e医生 时间:2010-06-03 10:13:37 浏览次数: 20

    鼻咽癌的治疗方法多样,随着肿瘤治疗药物的不断发展和增加,鼻咽癌的治疗也出现了很多新的药物。其中就包括靶向治疗药物。近年来许多抗肿瘤靶向治疗药物在美国和欧洲获得批准上市,这些靶向药物避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来较大的不良反应,开创了肿瘤内科诊断和治疗相结合的新时代。
    1.1   表皮生长因子受体抑制剂
    表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在头颈部鳞癌中表达高达88%~100%。已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用。它的过度表达常提示病人预后差、转移早、对化疗药物抗拒、生存期较短等。Ang等[1]对155例头颈部鳞癌患者研究报道,头颈部鳞癌在EGFR的表达上有很大差异性,与原发灶、淋巴结分期及患者已知的预后因素无关,同时发现EGFR低表达者生存的可能高,局部控制比例高,无病生存时间长,而与远处转移无相关性。Chua等[2]对54例鼻咽癌患者研究发现,EGFR低表达患者局部控制比例高,无病生存时间长及远处转移的可能低。Eriksen等[3]分析了336例头颈部鳞癌患者,发现EGFR低表达肿瘤经9周半的分段放射治疗局部控制比例高,而常规放射治疗、加速放射治疗的局部控制比例与EGFR低表达无相关性。Bentzen等[4]研究304例头颈部鳞癌患者EGFR高表达降低常规放射治疗控制比例。
    西妥昔单抗(cetuximab,C225)已经获得FDA批准上市,是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单克隆抗体,与表皮生长因子受体(EGFR)有高度亲和性,可以阻断生长因子EGF和TGF-α与受体EGFR的结合,这一竞争性结合的后果是使受体失活,阻断信号传导通路,从而抑制相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。在临床前试验模型中,C225可以通过促进凋亡而抑制肿瘤细胞增殖、血管生成以及转移,从而提高化放疗的抗肿瘤效果。
    Bonner等报道了在局部进展期的头颈部鳞癌患者中,C225联合放疗与单纯放疗比较的临床Ⅲ期研究结果,表明C225联合放疗治疗结果明显优于单纯放疗。C225联合放疗与单纯放疗相比增加中位生存期20个月,延长中位局控时间近10个月,减少26%的死亡危险性及32%的局部复发,5年生存的可能增加13%,主要的不良反应是痤疮样皮疹、恶心、呕吐等,并没有增加放射所致的毒性反应。同时在联合治疗组中,发现C225导致的皮疹的严重程度与生存的可能成正相关,预示着皮疹的发生是一个良好的预后因素。Pfister等报道了头颈部肿瘤中同期放化疗加用C225的初步研究,3年生存的可能76%,但是此研究因为严重的副反应终止。目前RTOG已经开始了一个大规模的临床研究H0522,在局部晚期头颈部鳞癌患者中,比较C225联合同期放化疗与同期放化疗的作用。
    约超过一半的头颈部鳞癌患者局部治疗后出现复发或远处转移,另有10%的患者诊断时已有远处转移,在这些患者中,EGFR往往高表达,患者无进展生存期仅2个月,而含铂类药物的化疗有效情况30%~40%,生存期为6~9个月,顺铂耐药患者挽救治疗有效情况<10%。临床Ⅱ期试验研究显示:C225单药或联合化疗是有效的治疗方案。Baselga等采用C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者,有效情况(CR+PR)为14.6%,39.6%的患者病情稳定。MD Anderson肿瘤中心Kies等报道了96例化疗后转移或复发性头颈部肿瘤患者的治疗情况,在稳定和进展的患者中采用C225联合顺铂4个疗程,稳定的患者中又有24%(10/41) 的有效情况和61%(25/41)的稳定情况;进展的患者中获23%(5/22)的有效情况和27%(6/22)的稳定情况。香港Chan等用C225联合卡铂治疗60例对铂类耐药的转移或复发鼻咽癌患者,PR17.9%,SD46.4%,中位生存期6.7个月。比利时Vemorken对3项前瞻性单组西妥昔单抗试验资料进行分析,并将其与一项回顾性研究进行比较,单药治疗的有效情况为13%,完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+无变化(NC)为46%,中位生存期为5.9个月,而西妥昔单抗加铂类药物化疗的有效情况均为10%,CR+PR+NC分别为53%和56%,中位生存期为6.1个月和5.2个月,与历史对照相比,西妥昔单抗可使复发和转移性头颈部鳞癌患者的生存期延长约2.5个月,然而,该结论尚需随机对照试验的验证。2005年Burtness等报道了复发和转移性头颈部鳞癌顺铂化疗的基础上加用C225Ⅲ期临床试验的结果,联合治疗组和顺铂组有效情况分别为26%、10%;无进展生存期、中位生存期无明显改善。
    另外酪氨酸激酶受体抑制剂Iressa和Tarceva在EGFR高表达的头颈部肿瘤中亦表现出较好治疗结果。如Iressa单药治疗晚期头颈部鳞癌,一线用药的患者生活质量达到45% ,二线用药也达到了25%。用于晚期头颈部鳞癌的临床Ⅱ期研究结果显示有效情况(CR+PR)达10.6%,疾病控制比例(CR+PR+SD)为53%,中位生存期8.1个月。Denis报道了Tarceva治疗复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅱ期研究结果,患者耐受性好,中位生存期为6个月。
    1.2   血管生成抑制剂
    目前抑制血管生成药物取得显著治疗结果的是贝伐单抗。它是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体,无论是单独使用或其它化疗药物联合使用,贝伐单抗均可减少肿瘤血管生成。目前的临床研究结果显示,抗血管生成治疗与其他治疗手段联合应用才可能取得较好治疗结果。除了与化疗联合使用治疗肿瘤以外,还有与放疗联合使用治疗肿瘤,已有研究表明,EGFR激活可上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达,后者与抗EGFR药物耐药有关,同时抑制EGFR和VEGFR可增加细胞凋亡,抑制细胞增殖,减少血管渗透性。2005年ASCO会议Vokes报道了Tarceva联合贝伐单抗治疗复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅰ期和Ⅱ期研究结果。Ⅰ期研究中Tarceva剂量固定为150mg/d,贝伐单抗剂量递增很高至15mg/kg,Ⅱ期研究共入选48例患者,Tarceva剂量固定为150mg/d;贝伐单抗为15mg/kg,第1或15天,每28天重复,以后改为第1天,每21天重复,总有效情况为14.6%(其中CR为4%),稳定为54%,中位生存期为6.8个月,中位无进展生存期为3.8个月;主要不良反应为皮疹、腹泻、乏力和出血。3例出血分别为Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ度。该研究表明,联合应用Tarceva和贝伐单抗没有显示毒性协同作用,但出血是值得注意的问题。两药联合的有效情况可能高于单药,提示有必要进行随机对照试验。

* 温馨提示:本院案例真实有效,只供业内专业人士研究使用,不作为用药指导和对患者的承诺保障。

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