因为乳腺癌是妇科生殖系统的一个常见恶性肿瘤，其治疗可以用内分泌药物进行治疗。乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、黄体生成素释放激素类似物（LH-RH）、芳香化酶抑制剂及孕激素。一般认为，对于ER或PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受辅助内分泌治疗。但对年龄<35岁，肿瘤直径<1㎝且癌细胞分化好，腋窝淋巴结阴性患者，如不愿意承受内分泌治疗的副作用，可以不用辅助内分泌治疗。
    1、抗雌激素类药物
    ⑴三苯氧胺（Tamoxifen、TAM，他莫昔芬）
    TAM是目前临床上治疗乳腺癌很常用的非甾体类抗雌激素内分泌药物，它与化疗不同，能预测治治疗结果果，较少严重副作用，ER与PR均阳性者有效情况为60%～70%，ER或PR为阳性者，有效情况为30%～40%，两者均为ER阴性者有效情况低于10%。辅助性的TAM治疗被认为是绝经后淋巴结阳性、ER阳性的“标准”治疗。同时可降低对侧乳腺癌发生的可能。研究表明服药5年优于2年，使用超过5年未提高治疗结果。
   1998年美国临床肿瘤年会（ASCO）国际权威协作临床研究报道37000例乳腺癌患者的结果表明：
    ①乳腺癌术后辅助TAM治疗可以明显降低复发的可能、死亡人数；
    ②TAM对绝经后患者有效，绝经前患者也有一定治疗结果；
    ③ER阳性患者用TAM效果很好，ER不明或ER阴性但PR阳性的患者也有效；
    ④辅助化疗后加用TAM，能进一步提高治疗结果；
    ⑤延长服药时间能提高治疗结果；
    ⑥服用TAM明显降低对侧乳腺癌发生的可能；
    ⑦长期服用TAM会增加患子宫内膜癌的风险。
    TAM主要由肝脏代谢，生物半衰期7天左右，其副作用较轻，主要有潮红、皮庠、肌肉关节酸痛、乏力、灼热感、恶心、液体潴留（水肿）。暂时性白细胞、血小板减少，暂时性运动失调，少数有高血钙症等。长期服用TAM的病人，每年至少进行1～2次子宫B超或子宫内膜活检，及时发现并治疗内膜肿瘤。尽管TAM可降低早期乳腺癌的复发的可能和死亡人数，但同时会导致3种严重不良事件——子宫内膜癌、肺栓塞和卒中，用芳香化酶抑制剂组的病例则明显减少。
    绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，治疗结果优于单用三苯氧胺治疗5年。
    ⑵促性腺激素释放激素类似物（LHRH-a）
    适用于绝经前或围绝经期、ER阳性进行性及复发性乳腺癌病人，有效情况为37%（198/539）。亦可作为卵巢切除的替代诊疗理念，阻断月经后再加用芳香化酶抑制剂，治疗结果更好，该类药物有效的给药疗程尚未确立，现认为2年左右。有资料表明联合TAM用药比单用LHRH-A能延长肿瘤进展时间。
    曲普瑞林（Triptorelin control release, 达必佳）是一种合的Gn-RH相似物,3.75mg肌注，每28日一次。
    亮丙瑞林（Leuprorelin acetate, Enanton，耶那通）是LHRH衍生物，为一种微囊性缓释制剂。3.75mg每4周皮下注射一次，注射部位为上臂部、腹部、臀部皮下处，用后不得揉搓注射部位。
    戈舍瑞林（Goserelin，zoladex，诺雷德）是一种缓释植入剂，3.6mg每4周深部肌肉注一 次。一般连续注射4～6周为一个疗程，有效患者可连续给予数月。有效情况36.4%。绝经前ER阳性的乳腺癌患者，术前应    用LHRH-a的有效情况53.8%。临床研究表明，80.4%的患者在停药后50天左右月经复潮。诺雷得的效应是天然LHRH的近100倍,而且半衰期长,长期应用可下调LH分泌。
    LHRH-a是一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。对绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH-a单药或与TAM联用显示出较好的治疗结果。LHRH-a+TAM的治疗结果> LHRH-a。现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的治疗结果，用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，ER阳性腋淋巴结转移的患者，可获得和CMF化疗方案同样的治疗结果，在化疗后加用LHRH-a对绝经前ER阳性者效果更佳。且副作用较小，更易为患者所接受。
    其副作用由于雌激素的减少将导致停经期的症状出现，如潮热感、阴道分泌减少、头痛、情绪不稳定，性欲减低等，若与TAM合用，可以减轻不良反应。
    ⑶芳香化酶抑制剂（AI）
    体内雌激素的来源有三：①卵巢分泌及合成雌激素；②肾上腺分泌的雄烯二酮经芳香化酶的作用可转换成雌激素；③来源于肝脏、皮肤、肌肉和脂肪内激素前体的转化。对于卵巢功能已衰竭的绝经妇女及手术绝经或药物绝经的妇女，卵巢不再产生雌激素，其雌激素来源主要是肾上腺及脂肪、肌肉和肝脏等外周组织合成，而且必须有芳香化酶的参与。AI只用于绝经后妇女，而绝经前妇女的雌性激素则大多直接来源于卵巢，而雌二醇会降低AI的作用。芳香化酶是存在于周围脂肪组和乳腺癌细胞中的一种酶，是使雄激素前体转化为雌酮和雌二醇的酶，所以AI通过抑制肾上腺、脂肪、肌肉及肝脏组织，特别是乳腺组织中的芳香化酶，阻止其利用雄甾烯二酮及睾丸酮转化为雌激素，从而降低血中雌激素水平，抑制、阻断对依赖性雌激素癌细胞的生长剌激。研究表明，乳腺癌组织中存在特异高活性的芳香化酶高于正常乳腺组织，AI可在局部直接发挥作用。AI成已为抗雌激素治疗的又一有效措施。
    目前，AI辅助内分泌治疗有3种策略：①5年初始辅助治疗，多数支持起始治疗就用AI；②TAM治疗2～3年后序贯AI辅助治疗；③TAM治疗5年后延续AI强化治疗。对于低危和极低危患者可以考虑采用后两种治疗策略。AI主要用于ER阳性绝经后乳腺癌、用TAM治疗后复发的病人及化疗后序惯内分泌治疗，在乳腺癌辅助治疗及预防中有广泛的应用前景。美国FDA已批准来曲唑、阿拉曲唑（瑞宁得）用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗，第3代AI的治疗结果明显优于甲孕酮，副作用也明显低于甲孕酮。
    ①福美斯坦（Formestone , 兰他隆，Lentaron）：系第二代AI的代表药物，是一种合成的甾体类H- 4-羟基雄烯二酮，可使雌二醇合成的65%受到抑制，它能不可逆结合到芳香化酶与雄激素底物的结合位点上，引起酶永久性失活，阻断雄激素向雌激素转化，降低雌激素水平，达到治疗乳腺癌的目的。国外研究表明，福美司坦对既往治疗失败的绝经后晚期乳腺癌有效情况在10%～25%，不良反应小，耐受性良好。主要用于绝经后患者，绝经前病人禁用。治疗方法：福美司坦250mg, 作臀部深肌肉注射，吸收缓慢， 1次/2周，28天为一个周期。血浆半衰期 5～7天，在肿瘤组织中的浓度较血药浓度高5倍。有效情况20%～39%，平均缓解持续时间为13～33个月。对TAM治疗失败的绝经后乳腺癌，福美司坦（250mg肌肉注射，每月1次）和依美司坦（25mg口服，每天1次）有效情况分别为22%和25～29%，中位缓解期分别为10个月和11个月。副作用小，主要为面部潮红、痒痛、烧灼感，少数可有消化道症状、水肿等。其治疗结果并不优于TAM。
    ②瑞宁得（Arimidex，阿拉曲唑, Anastrozole）：是非甾体类氨基导眠能（第一代AI药物）的衍生物，为第三代产品，不影响肾上腺皮质激素的产生。国外已普遍应用，对芳香化酶的抑制作用其强度超过80%，作用时间长，每日口服1mg，对绝经后晚期乳腺癌治疗结果较好，副作用小，服用方便，与甲地孕酮（MA）比较，能使患者死亡人数降低22%，生存期延长4.2月。其治疗结果优于TAM。国内报道用于绝经后晚期乳腺癌的二、三线内分泌治疗，有效情况为25%。表明瑞宁得为乳腺癌辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗提供了一种新的有效的内分泌药物。而且瑞宁得组患者子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生的可能显著低于TAM组.
    一项全球规模很大、随访时间很长的芳香化酶抑制剂乳腺癌辅助治疗研究临床试验得出很新结果：与传统药物三苯氧胺相比，阿那曲唑可以全面有效降低乳腺癌复发和转移风险，延长患者无病生存期；即使在完成规范疗程4年后，阿那曲唑的保护效果仍可持续。该项临床试验对比了第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑与三苯氧胺的效果。试验共有21个国家381个中心参加，是全球多中心临床试验，从1996年起一共有9366位病人参加了试验，随访时间是100个月。阿那曲唑组有25.8%的病人复发，三苯氧胺组病人的复发的可能是29.9%，阿那曲唑比三苯氧胺降低了4.1%的复发的可能，同时还降低了远处转移的风险。在安全性上阿那曲唑也优于三苯氧胺。
    ③依西美坦（Exemestane，速莱）：为一种不可逆的、第三代高选择性甾体芳香化酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮和睾酮结构相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（也称“自毁性抑制”），形成中间产物而引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。本药对肾上腺皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。药物动力学研究表明，依西美坦口服后迅速吸收，1～2小时内达血浆峰浓度，血浆半衰期为27小时。依西美坦25mg/片，每日1次，饭后口服。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。
    在2006年ASCO年会上，英国肿瘤研究所的Bliss教授报告了一项大规模、多国、随机、双盲对照试验，共有37个国家、20个协作组织和366个研究中心参与。1998年2月至2003年2月，该试验共纳入4724例绝经后ER阳性或不明的乳腺癌患者。所有病例在接受手术后先用TAM治疗 2～3年(每日口服20 mg)，然后再被随机分为两组，一组(2352例)改用依西美坦治疗(每日口服25 mg)，另一组(2372例)继续接受TAM治疗2～3年，两组患者的人口统计学资料无显著差异。主要研究终点为无病生存期(DFS)。
    结果表明，接受交叉至依西美坦治疗可显著减少远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和降低非乳腺癌死亡人数。分析表明，对ER阳性或不明患者，在TAM 治疗2～3年后改用依西美坦，可使患者死亡风险降低17%(检验后的P值=0.04)；同时，改用依西美坦可降低乳腺癌复发和死亡风险25%(P=0.0001)，降低对侧乳腺癌发生风险24%以及降低远处转移风险18%。很新报道也证实，他莫昔芬治疗2～3年后改为依西美坦治疗可显著改善无病生存期。
    ④来曲唑(Letrozole): 在体内的活化比氨基导眠能强150～200倍，是新的第三代非甾体AI，选择性高，不抑制肾上腺皮质激素生成，口服给药能迅速和完全吸收，生物利用度为99.9%，稳定血浆浓度见于给药后2～6周，半衰期长达42小时。治疗绝经后乳腺癌获得良好的治疗结果，对TAM耐药的晚期患者有一定治疗结果。每日服2.5mg安全性较好，能使血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮水平较基础值下降75%～95%，并能维持雌激素的抑制作用。至1997年2月有1200例通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。一项双盲、随机、多中心、多国家参与的ⅡB/Ⅲ期试验比较来曲唑 与甲地孕酮160mg/日治疗ER阳性或PR阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌的治疗结果，来曲唑组有效情况23.6%优于甲地孕酮组的16.4%，比孕激素更有效，且缓解持续时间显著比后者延长。美国FDA已批准来曲唑用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗。
    另一项研究表明辅助用TAM治疗5年再序贯用来曲唑 5年和单用TAM比较，其结果治疗结果明显优于单药TAM。作为一种口服、新型、高选择性的芳香化酶抑制剂，值得临床推广应用。
    ⑷孕酮类药物
    甲羟孕酮 （Medroxyprogesterone  Acetate、MPA） 、甲地孕酮（Megace、MA）：属黄体酮类，是一种有效的内分泌治疗药物。一般作为TAM失败后的二线药物使用，但在应用TAM辅助治疗者可作为一线药物使用。临床主要用于进行性及复发性乳腺癌的治疗，对绝经前及绝经后的病人均有效。ER及PR阳性病人效果更佳。用于复发转移乳乳腺癌的解救治疗有肯定治疗结果，对软组织和骨转移效果较好，其治疗结果及止痛作用优于TAM，在TAM治疗过程中，若肿瘤复发或进展改用MPA部分病人仍有效，对内脏转移效果差。
    MPA血中半衰期59小时。用法：MPA 500～1000mg,10天后视情况减低至每日250～500mg；MA血中半衰期33小时，每日口服160mg。
    孕激素治疗乳腺癌的作用机理：
    ①在垂体水平，孕激素可能通过负反馈抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GNRH），进而抑制促卵泡成熟激素（FSH）及促黄体生成素（LH）分泌，减低雌激素分泌。
    ②在整体水平，诱导肝药酶，增加雄激素降解，使雌二醇合成减慢，同时降低雄激素前体物向雌激素转变的速度，降低体内雌激素活性，并抑制ACTH分泌，减少肾上腺皮质分泌雌激素。在肝细胞内存在一类与药物代谢密切相关的酶，统称为“药物代谢酶”，其中细胞色素P-450为药物氧化过程中一个关健性的酶系，它能氧化200多种药物，MPA为“药物诱导剂”。
    ③在靶细胞水平，甲孕酮与孕酮受体结合，阻断雌激素进入细胞核，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞的生长促进作用。通过抑制催乳素分泌而控制ER生成，或阻止ER在细胞核内的积蓄，发挥抗癌作用。
    此外MPA有抑制前列腺素（PG）合成酶的作用，降低PG生成，即抑制肿瘤血管新生，而阻止肿瘤生长，并减轻癌症疼痛。近有报道孕激素具有逆转多药耐药的作用。并有抑制基质金属蛋白酶（MMPs）作用, MMPs可促进肿瘤细胞的扩散与转移。
    另外MPA、MA作为抗恶液质治疗药物已广泛应用于临床。研究证实，MPA能使癌症病人IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）水平降低，已知IL-6、TNF是引起恶液质及肿瘤进展的重要因子，MPA使IL-6、TNF水平降低可改善恶液质况态。有资料表明30%～100%进行性肿瘤患者呈负氮平衡，而MPA、MA具有促进蛋白合成同化作用，增进食欲，增加蛋白质、热量和钠的摄入量，维持氮的正平衡。因此，对于一般状况差的病人，MPA常用来改善生存质量，增加食欲，保护骨髓，缓解疼痛。
    孕激素副作用：因可增加食欲导致肥胖、乳腺胀痛、阴道出血、分泌物增多、闭经以及血糖增高、转氨酶升高，少见的心栓症。对伴有心血管、糖尿病及肝功能损害患者不宜应用。

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