影响胃癌的预后的因素很多,首先是胃癌本身的生物学特性,包括胃癌的病理类型、临床分期、去氧核糖酸(DNA)含量,癌基因RasPzl表达等。其次是病人的机体状态,包括免疫防御反应、激素、遗传及表面生长因子(EGF)和表面生长因子受体(EGFR)表达等。以及各种治疗方法的应用,包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及中药治疗等。各种因素常常是互相联系彼此都有影响。而且这些预后因素往往是随着时间的推移不断的在变化着。
1.胃癌自然病程
关于胃癌的自然发展时间,即由原位癌的发生到未经有效治疗于死亡的时间。由于胃癌初发的准确时间很难确定,故在关胃癌的自然病程的资料较少,陈国熙等报道从最初出现症状至死亡的时间,在3例胃癌的统计:最长寿命4.3年,最短寿命0.4年,平均1.1年。河南报道食管癌自然发展时间。由食管脱落细胞阳性到X线证实早期食管癌的平均时间32.5个月,晚期自吞咽困难至死亡时间平均10.5个月。19例病人整个病程,最长78个月,最短23个月,平均43个月。并认为过去文献统计食管癌由确诊至死亡平均生存9个月至1年。只反映食管癌的一 段过程,不是食管癌的全过程。胃癌自然病程,根据中国医科大学肿瘤研究所统计,未经有效治疗的胃癌40例观察:平均寿命生存中位数为4.37个月,从住院日起至死亡日止,平均生存期为7.25个月(从发病到死亡的平均生存期为12.95个月 ,为相对 的病程 )。50%在一年内死亡。这些数据都 不能代表原位癌不经治疗的自然发展过程。特别是胃癌发生的部位若不像食管癌那样易出现梗阻,影响饮食摄入,其自然病程可能比食管癌要更长,可惜未获得这方面的资料。但根据国内胃癌高发区人群胃粘膜不同病变的转化与暴露时间关系的分析,以30岁为起点,由慢性萎缩性胃炎至异型增生两条曲线在横座标相交的年龄跨度为22.5年,表示30岁时由慢性萎缩性胃炎到异型增生平均所需要的时间,国内有观察125例胃粘膜异型增生的演变,初诊为粘膜异型增生至发现胃癌的时间平均为5.7个月(2~13个月)。亦有报道胃癌发生大部分在初诊胃粘膜的癌前病变后的3年内,癌变时间平均为1.96年/人。以此类推,由重度异型增生转化成原位胃癌至死亡的自然病程估计要比食管癌更长。日本报道一组56例早期胃癌,未手术者经过37个月后有50%,4~5年后有80%~90%分别发展为进行期胃癌;胃镜诊断的早期胃癌病变平均患病期间为5年左右;未手术早期胃癌5年生存率64.5%,平均生存率77个月。
2.胃癌手术治疗的结果(表1)
表1 胃癌切除术后5年生存率
作 者
年 代
例 数
5年生存率(%)
板 本 1963
1794
25.8
中 山 1964
2296
27.1
土 界 1965
1078
26.2
Remine 1966
11817
20.0
Muto 1968
2014
27.9
Gibertson 1969
1983
10.2
谷 1969
3168
34.0
Inberg 1975
2590
5.8
Dosmond 1976
1363
8.0
Dupont 1978
1497
7.4
高 木 1978
3145
49.0
首 都 医 院 1978
1250
26.8
瑞 金 医 院 1978
1881
17.8
我国胃癌协作组 1982
11734
20.8
中国医大肿瘤所 1982
1110
34.1
谭 春 祈 1989
1487
18.9
张 祥 福 1990
1108
30.0
瑞 金 医 院 1993
2722
41.1
中国医大肿瘤所 1993
1752
53.1
Masayaski 1996
1128
61.4
早年胃癌治疗的效果非常差。1960年国外综合18组12000例的五年生存率为7%。日本1960年前的报道,胃癌切除的五年生存率20%~30%。国内1962年北京、天津、上海三市综合1686例胃癌切除病人,五年生存率为13.8%。70年代以后由于气钡双重造影以及纤维胃镜的应用,使胃癌的早期诊断的病例不断增加,如日本报道由60年代前的6%增加到35%~43.3%。国内早期胃癌的诊断率较低,多数单位低于10%或更低。上海瑞金医院1961~1987年共收治2192例,能切除者1573例,其中Ⅰ型胃癌106例,占切除病例的6.7%,占全部病例的4.8%。因此,提高早期胃癌诊断在胃癌病人中的比例是提高胃癌切除后五年生存率最为有效的首要措施。其次是早期手术和改进治疗的方法。由于过去手术治疗效果差,故以往的病人既使诊断明确也不愿接受手术治疗,致使一部分胃癌较早期的病人也拖到晚期。导致淋巴结及腹膜广泛性的种植转移。如延安医学院的一组资料,2065例胃癌,其中288例(13.9%)因经费困难或认为癌肿治疗效果较差并而未施行手术出院。本组施行手术者1777例手术率为86.05%。比中国医科大肿瘤研究所报道的92.43%为低。符合国内81.8%以上的报道。1777例施行手术病例中有腹腔内淋巴结转移者428例(24%);腹膜包括盆腔广泛种植转移者150例(8.44%)。合并癌性腹水者82例(4.6%),占腹膜种植转移病例的54.67%。此外,手术方法的改进、化疗、放疗及免疫治疗等的综合治疗已是目前治疗癌肿公认的方式。根据病灶情况选择合理的 手术方式,除充分的切除原发病灶外,施行彻底的淋巴结清除及其直接侵犯的周围脏器的切除,是提高疗效的重要因素之一。如患者万某某,男性,57岁,陕西佳县农民。1979年因上腹剧痛当地医院诊断胃穿孔施行胃穿孔修补术。术后半年上腹部出现包块,钡餐和胃镜活检诊断胃腺癌。1980年8月手术见胃体小弯侧癌灶与肝左外侧叶粘连且穿入肝实质,附近淋巴结肿大。胃下半部尚无异常,故施行近端胃大部分及肝左外侧叶切除,和较彻底的淋巴结清除。术后虽未进行其它治疗,但15年后随访仍健在。国内张文范等报道453例胃癌切除术中,术222例,R3术142例,R2,R3手术占全部切除病例的80.3%,术后的5年生存率高达58.5%。可见较彻底的切除癌灶及其所属转移的病变是提高胃癌5年存活率的首要原则。胃癌的综合治疗,除手术外化疗几乎成为临床胃癌治疗的常规,化疗的途径有内服、静脉给药、动脉及腹腔给药等,都可收到一定的效果,但用途的选择需结合病人的实际。如病例马某某,男性,陕西绥德县干部,于1976年3月6日因胃窦腺癌施行远端胃大部切除术。术中见胃窦癌已侵及胃浆膜,淋巴结已肿大转移。术后患者坚持内服氟脲嘧啶15年,术后20年仍健在。国内据张祥福等的报道,手术加化疗使Ⅲ期胃癌5年生存率达38.6%,而单纯手术的5年生存率仅12.8%。张卓军1993年报道胃癌根治手术辅助术后正规化疗的五年生存率为56%,而单纯手术组为33%。术前放疗一般可提高手术切除率10%左右。因此,早期发现,包括胃癌高发地区的胃癌普查,早期诊断,早期手术的改进手术方法以及加强综合治疗是改善胃癌预后的主要手段。
(1)胃癌切除率:胃癌切除率与胃癌诊断的早晚有关。我们的病例1985年1000例胃癌外科治疗病你中的616例,占手术病例的61.6%施行根治性姑息性胃癌灶切除术。在1990年的2065例胃癌的统计,由于胃癌研究点应用胃镜普查及高发区陕北各县普遍开展了胃镜检查,使胃癌二级预防水平的提高。胃癌切除率上升至66.6%。当然 我们的病例都来自农村基层,比中国医科大肿瘤研究所1026例胃癌手术病例切除率低,尤其是他们近四年来79.6%~85.7%切除率相比更低。国内报道手术切除率为51.4%~65.43%(见表2)。日本报道手术切除率为71.8%~686.5%。
表2 中国胃癌治疗情况比较
作 者
年 代
病 例
手术率%
切除率%
手术死亡率%
北京天津上海 1969
1986
82.7
51.4
6.4
北京首都医院 1978
1250
86.4
65.1
3.9
上海瑞金医院 1978
1881
86.2
65.9
5.2
北京市肿瘤所 1980
652
92.6
63.3
5.0
全国胃癌协作组 1989
11734
81.8
60.7
3.3
中国医大肿瘤所 1989
1110
92.5
65.4
2.6
延安医学院 1990
2065
86.1
66.6
1.6
上海瑞金医院 1993
2722
88.6
71.3
(2)胃癌手术死亡率:通常谓胃癌手术后1个月内死亡者。由于病变早晚不同,手术范围和术式以及医院与术者的技术经验等因素,胃癌手术死亡率常常不尽相同。如1881年Billroth首次行胃癌部分胃切除获得成功,1881~1887年胃癌手术死亡率64.3%,1888~1894年 为42.8%,1910~1920年为30%~15%,1932年胃癌手术死亡率为10%左右。胃癌根治手术死亡率由1945年以前的10%降至之后的4%,50年代降至2%,现在已降到1%左右。而胃癌全胃切除术1943年文献报道手术死亡率为40%,1988年国外报道手术死亡率下降至5%以下。但胃癌合并脏器切除术的手术死亡率高5.9%。中国医科大肿瘤所1982年1110例胃癌手术死亡率为2.6%,而于1993年报道1752例手术死亡率 降至1.66%。我们的胃癌手术死亡率为1.6%。其死亡原因,55%死于腹腔及全身感染,1/3病例死于胃癌晚期全身衰竭,国内报道的手术死亡率为3.3%~6.4%。
(3)胃癌治疗效果:一般认为胃癌病人如出现症状后不进行手术治疗,90%以上的患者均在一年内死亡。近年来由于早期发现,早期诊断,积极手术及手术方法的改进和综合治疗的应用,胃癌的治疗效果有所提高。如中国医大肿瘤所统计1964年的5年生存率为19.6%;1972年为39.5%;1978年为44%;1982年为54.4%。林言箴1993年分析各分期胃癌切除病例的5年生存率,Ⅰa期的5年生存率为98.7%;Ⅰb期为80.2%,Ⅱ为65.7%;Ⅲa期为44.8%;Ⅲb期为23.1%;Ⅳ期为10.8%。另外分析不同根治切除范围(R1、R2及R3术)对于各期胃癌的疗效,胃癌Ⅰa期病例,不论R1、R2或R3术,5年生存率均为95%以上。Ⅰb期病例中除3例作R1术后生存5年以上,其余施行R2或R3术才的5年生存率为80%左右。Ⅱ期病例中除5例施行R1术后生存5年,其余施行R2或R3术者的5年生存率为63%。Ⅲa期病例的R2术疗效稍高于R3术。Ⅲb期病例的总5年生存率为20%左右。Ⅳ期病例不论作何种根治术,疗效均不佳,仅个别病人获长期生存。说明影响胃癌预后的最主要因素乃是癌肿本身的进展程度。所以,早期发现、早期诊断、早期治疗是提高胃癌生存率的主要关键。日本由于普遍开展了气钡双重造影及纤维胃镜检查及胃癌普查,在一组1019例早期胃癌的5年生存率为95%,10年生存率达90%,其总的5年生存率也达74.6%。而美国由于未能开展胃癌普查工作,早期胃癌的检查率仅占3%~6%。国内早期胃癌的发现率未超过治疗病人的10%。故大多数报道的5年生存率仍徘徊于20%~30%。
3.影响胃癌病人生存的因素
关于影响胃癌生存的因素比较复杂。临床医师经常有这样的印象,即有些较晚期胃癌病人,通常都认为预后不会好,但手术或辅助其它治疗后病人往往可以长期生存,前已述及。而有些病例虽属早期病变,但常常在手术后不久即复发死亡。这当然不是普遍的规律,但至少说明影响癌肿生长的因素还没有完全揭示出来,故多年来一直是临床医师及病理医师研究的重要课题。
3.1影响胃癌病人生存的一般因素分析
一般资料多以手术后或辅以其它治疗。
(1)性别:一般认为男女性别无差别。但有的报道认为女性较男性5年生存率高。而中国医科大统计5年以下的生存率男性略高,5年生存率两者接近,而10、15年的生存率女性高于男性,但重庆三军医大一院病例5年生存率男性多于女性,可能与男性胃癌病例多于女性有关。
(2)年龄:根据全国胃癌协作组1981年对27个单位11734例五年前往院胃癌病例的总结。20岁以下青年患者无一例术后能存活3年以上;21~30岁年龄组平均5年生存率仅7.6%;而71岁以上高年龄组,5年生存率为9.4%。但亦有报道年龄的关系不大。
(3)临床分期:根据TNM分期统计,都认为胃癌的分期与其5年生存率均非常显著。Ⅰ期5年生存率为66.3%;Ⅱ期为40.3%;Ⅲ期为22.4%;Ⅳ期为13.5%。
(4)肿瘤部位:大宗病例统计,胃远侧者占60.2%;胃体部 占17.0%;胃近侧者占9.4%。5年生存率胃远侧部胃癌为31.7%;近侧部胃癌27.7%。另一 组资料统计:胃小弯癌5年生存率20%;胃大弯癌为0%;幽门胃癌19.3%;贲门癌4.3%,胃体癌16.6%。胃癌多开始于胃小弯,当延伸至胃大弯 则多属晚期,或已侵及 横结肠。
(5)肿瘤大小:一般认为胃肿瘤越大,切除后的生存率也越低。肿瘤直径小于2cm的5年生存率37.7%;肿瘤小于4cm的疗效较好,5年生存 率29.8%。而大于4cm的胃癌5年生存率随着肿瘤直径越大,则疗效越差。
(6)手术方式:一组5829例胃癌切除术病例中、远侧胃大部 切除者占75.1%;近侧胃大部切除者占8.9%;全胃切除者占5.9%。胃癌根治性切除的5年生存率为31.3%;胃癌姑息切除的生存率为11.7%。全胃切除和联合其它脏器切除术,因多属更晚期病例,故疗效最差。另外与手术切除胃癌端是否残留癌组织有关。两断端均有癌组织侵犯者10你,均在2年内死亡,一侧断端残留癌组织的27例,两年内死亡74%,5年生存率3.7%,两断端无癌组织者,5年生存率21.6%。另一组资料报道,在946胃癌手术切除标本中发现80你胃断端残留癌细胞及淋巴管瘤栓,占全组病例的8.5%。幽门侧癌是浆膜受累后癌沿浆膜下淋巴管越过幽门环至十二指肠。贲门侧胃癌一 般沿食管粘膜或粘膜下直接向信管扩散。除4例6~10年仍健在外、其余平均生存期为18.5个月 。
(7)胃癌生物学行为与外科治疗综合分析:为了使外科医师在施行胃癌手术时便于掌握正确的原则,应对胃癌生物学行为有个全面的了解,国内根据胃癌性别、年龄、胃癌部位、大小、胃癌大体形态、组织学分化程度、生长方式、浸润深度、淋巴转移等,认为胃癌根治切除后,性别、年龄及肿瘤大小对5年生存率无重在影响,而胃癌大体形态、浸润胃壁深度、组织学分化程度、淋巴结转移在胃癌预后上起重要作用,且都与胃癌生长方式有密切关系。可做为胃癌生物学行为指标。
3.2胃癌预后与病理
晚近更多学者重视胃癌的病理与胃癌的预后关系。对各种病理指标进行对比观察,如胃癌大体类型、组织学类型及分化程度、生长方式、癌浸润深度、血管与淋巴管及神经侵犯、淋巴结转移、癌旁淋巴结网织细胞反应、肿瘤间质淋巴细胞浸润、肿瘤间质浆细胞浸润、胃癌周纤维组织反应、去氧核糖核酸(DNA)倍体数、表皮生长因子和表皮生长因子受体及癌基因表达水平等。
(1)胃癌的大体分型:按Bormann分型,5年生存率Bormann 0型(即早期胃癌)为97.30%;Ⅰ型为59.26%;Ⅱ型为57.53%;Ⅲ型为42.86%;Ⅳ型为21.09%;Ⅴ型为12.50%。
(2)胃癌组织学类型及分化程度:胃癌组织学形态类型反映不同的生物学特性,并影响患者预后,如乳头状腺癌5年生存率为32.9%,管状腺癌为25.4%,未分化型癌为20.5%,低分化腺癌19.9%,粘液腺癌19.3%。组织学类型与转移也有关系,乳头状腺癌肝转移率66.7%,印戒细胞癌为17.0%。而印戒细胞癌腹膜种植者39.6%,粘液腺癌为36.4%,未分化型癌33.3%。胃腺分化程度与预后也有明显关系,如一组资料的Ⅰ级胃腺癌的5年生存率80%;Ⅱ级为35.1%;Ⅲ级与Ⅳ级的5年生存率为4.5~9.7。一般的规律早期胃癌多为高分化 与中等分化腺癌,而晚期胃癌多见于低分化与未分化管状腺癌而浸润粘膜肌层以外时则变为低分化腺癌或未分化癌。表明随着肿瘤的发展,肿瘤细胞的分化程度逐渐在变化。故早期胃癌预后比晚期好也表现 在分化程度上。
(3)胃癌侵犯深度:一组资料报道,原位癌5年生存率100%,侵犯至粘膜下5年生存率50%,侵犯肌层者22.4%,侵犯浆膜Ⅰ级者为15.7%,侵犯浆膜Ⅱ级者为3.6%,侵犯浆膜Ⅲ级者为5.7%。另一组报道胃部侵犯深度的5年生生存率,侵及Sm者5年生存率为97。37%,侵及Pm者为76。19%,侵及S1者为59.38%,侵及S2者为43.50%,侵及S3者为13.64%。
(4)胃癌生长方式:1964年张荫昌首次报道以胃癌生长研究胃癌的生物学特性。分为团块状生长型、巢状生长形及弥漫性生长型三种,根据他们的316例胃癌5年生存率的分析,团块状最佳,巢状次之,而弥漫状最差。
(5)血管淋巴管及神经侵犯:根据一组148例胃癌的观察,有17例在血管内查见癌栓,常可见癌细胞在静脉周围或壁内浸润,有时癌细胞向静脉呈放射状排列,但与其并行的动脉完全不被侵犯,均于2年内死亡。淋巴管侵犯者39例,神经被侵犯者42例,淋巴管和神经多数有平行关系,其5年生存率亦很近似。淋巴管内查见癌栓者中有3例并无淋巴结转移,说明淋巴管是肿瘤转移的通道,而淋巴结则是肿瘤住宿生长繁殖的场所。
(6)淋巴结转移:淋巴结转移与肿瘤侵犯深度和分化 程度有关,如一组资料观察:肿瘤侵及粘膜下者淋巴结转移率为40%,侵及胃肌层者为52.2%,侵及胃浆膜者为80.2%。腺癌Ⅰ级淋巴转移率为0%,腺癌Ⅱ级为54.2%,腺癌Ⅲ及Ⅳ级为77%及70%。其淋巴结有转移者5年生存率仅7.6%,淋巴结无转移者为41.8%。另一组资料报道无淋巴结转移者5年生存率高于有淋巴结转移者的2倍。胃癌的预后不仅与有无淋巴结转移有关且与手术中清扫淋巴结有关,如全国胃癌协作组5829例手术切除病例分析,根治切除组无淋巴结转移的5年生存率为47.5%,有淋巴结转移者为24.2%。姑息切除组无淋巴结转移的5年生存率为30.4%,而有淋巴结转移者仅7.2%。
(7)胃癌周淋巴结网织细胞反应:在116例胃癌旁淋巴结网织细胞反应性增生的观察:胃癌旁淋巴结网织内皮细胞增生Ⅲ级者5年生存率为44.4%,网织内皮细胞增生Ⅱ级者5年生存率为4.9%,网织内皮细胞增生Ⅰ级者5年生存率为0%。提示机体对肿瘤免疫防御机能高者其预后亦好。动物实验证明,胃癌周淋巴结增大,免疫活性细胞数增高,淋巴结生发中心浆细胞大量增生。另医大肿瘤所研究表明,胃癌周淋巴结中T淋巴细胞增多且活性增强,对癌细胞的淋巴结转移有一定的抑制作用,故预后亦较好。
(8)肿瘤间质淋巴细胞浸润程度:肿瘤间质有时可见一小簇癌细胞的周围包裹着大量的免疫活性细胞,是宿主对癌细胞的免疫反应,聊T和B淋巴细胞外,其它还有中性白细胞、巨噬细胞和浆细胞、均参与杀伤肿瘤细胞,其中淋巴细胞能够杀伤细胞已无疑义。随着淋巴细胞浸润增多,5年生存率也逐步提高,一组资料统计,淋巴细胞轻度浸润的5年生存率2.5%,中度浸润的5年生存率8.7%,而淋巴细胞重度浸润的5年生存率高达62.9%。
(9)肿瘤间质浆细胞浸润程度:浆细胞分泌免疫球蛋白(IgA和IgM),参与抗体依赖性细胞对肿瘤细胞的杀伤,有抑制肿瘤生长并影响宿主的预后。肿瘤间质浆细胞轻度浸润的5年生存率3.4%,中度浸润的5年生存率30.4%,而浆细胞重度浸润的5年生存率高达57.1%。
(10)胃癌周纤维组织反应:胃癌间质的纤维组织反应程度与胃癌组织学类型及预后有关,如团块状生长的胃癌的癌周间质,一般包绕较致密的纤维组织,组织化学染色显示主要是大量致密的嗜银纤维组织和移行于胶原与嗜银纤维之间的纤维组织,这种组织反应是宿主对癌细胞的一种防御性反应。有限制癌细胞生长扩散作用。
(11)肿瘤去氧核糖核酸倍体数:肿瘤去氧核糖核酸(DNA)含量与临床病理特性和预后有明显关系。早期癌几乎完全为二倍体,而进展期胃癌异倍体占50%以上,异倍体肿瘤的5年生存率为28%,异倍体肿瘤仅为8%。国内报道二倍体胃癌5年生存率为52%,异倍体胃癌5年生存率为28.57%,年龄大于55岁的 异倍体胃癌5年生存率为13.04%。
(12)其它:日本报道用免疫组化在222例胃癌标本中,对表皮生长因子(EGF)和表皮生长因子受体(EGFR)在胃癌中的表达进行研究,发现胃癌EGF和EGFR同时表达提示胃癌有浸润和向胃壁更深层侵犯的趋势,且主要见于硬 癌和低分化癌。另外日本米村丰等报告的74例BorrmannⅣ型胃癌中41%有p21表达,p21阳性的患者预后显著不良。
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