胰腺癌因恶性程度高、治疗困难、预后差，仍是肿瘤病学的一大挑战。该病是常见的消化系统恶性肿瘤，但其确切发病率在我国还不清楚。大多数患者在确诊后已无法手术切除，在半年左右死亡，5年存活率小于5%。 一、 胰腺癌的生物学研究 至今，关于胰腺癌起源仍不清楚。大量研究表明，胰腺癌的发生和发展与一系列基因突变有关，包括肿瘤基因活化、肿瘤抑制基因功能丧失及细胞表面受体-配体系统表达异常等。（一） 生长因子及其受体已有研究表明，多种生长因子-受体过度表达，通过异常的自分泌或旁分泌途径参与胰腺肿瘤的发生。但在慢性胰腺炎也可观察到这些异常。一般认为，仅有生长因子-受体系统过度表达，不足以导致恶性病变，但在基因突变的情况下，生长因子-受体系统过度表达可促进恶性病变增殖。正常胰腺导管细胞有低水平表皮生长因子（EGF）受体表达，它可与多种配体结合，如EGF、转化生长因子-α（TGF-α）、安排调节蛋白、β细胞蛋白及上皮调节蛋白，参与胰腺外分泌调节。研究认为，胰腺癌转移与EGF受体过度表达及增加的EGF、TGF-α等调理蛋白有关。在胰腺增生、化 生及恶性变化过程中，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor HGF）及其受体表达均明显增加，这可能是胰腺癌发生的早期改变之一。TGF-β对多种上皮细胞具有生长抑制作用，TGF-β的减少可通过促进血管生成、改变黏膜分子表达、增加细胞外基质成分而直接或间接地促进胰腺癌生长和转移。（二） 肿瘤基因与肿瘤抑制基因 K-ras基因产物为三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，称ras蛋白。它参与细胞分化、细胞周期演进等多种细胞功能的信号传递。正常情况下，体内GTP酶活化蛋白可解离ras蛋白与GTP的结合。当K-ras基因突变，降低了ras蛋白对GTP酶活化蛋白的敏感性，使ras蛋白持续与GTP结合，导致持续向细胞核传递生长信号。K-ras基因突变是发生于胰腺癌中最常见的基因事件。75%的导管型胰腺癌表达K-ras肿瘤基因，壶腹癌和腺泡型胰腺癌却极少有K-ras基因的突变。在转基因小鼠，如果仅使p53基因失活，尚不足以引起胰腺癌。如在激活K-ras基因的同时，抑制p53基因可明显增加细胞的转化作用及肿瘤转移。此外，p16基因变异在胰腺癌发生、发展过程中具有非常重要的作用，p16基因变异在胰腺癌发生、发展过程中具有非常重要的作用，p16蛋白不表达与胰腺癌临床分期及生存期密切相关。（三） 胃肠激素曾有较多的研究认为，胆囊收缩素（CCK）促进胰腺癌的发生，但这一现象因动物种类而异。CCK通过相应受体介导，明显促进大鼠腺泡型胰腺癌发生，但在仓鼠的导管型胰腺癌致癌过程中，CCK的作用并不明确。正常人胰腺腺泡细胞表达CCK-B受体，但胰腺癌无CCK受体表达，且CCK对人类胰腺癌细胞株生长的影响也不明确。生长抑素（SST）被认为是一种抗生长的多肽，尽管胰腺癌表达的SST受体呈上调状态，但与胰腺内分泌肿瘤不同，由于其受体亚群与生长抑素类似物一奥曲肽（Octreotide）的亲和力极低，故用111In-奥曲肽受体扫描诊断胰腺癌的阳性率很低。 二、 胰腺癌的诊断进展 胰腺癌主要临床表现有腹痛、黄疸、体重减轻、腹泻及转移灶症状，非主要临床表现包括焦虑或抑郁、血栓性静脉炎、糖尿病、关节炎和脂膜炎等。高危因素包括：老年、男性、慢性胰腺炎患者、长期吸烟或饮酒、糖尿病、城市居民、高脂饮食及与致癌物接触的职业。早期诊断胰腺癌须对有上述高危因素的人群定期检查。对胰腺癌可疑患者，常首先采用腹部超声和螺旋CT检查。（一） 腹部B型超声及超声内镜大多数胰腺癌的腹部B型超声（US）图像为低回声、边缘不规则的不均质肿块，其伪足样伸展是胰腺癌的典型征象。如胰头部直径大于4cm，常提示胰头部有占位性病变。早期胰腺癌用腹部B型超声检出率低，超声内镜（endoscopic ultrasonography, EUS）能较体表超声更清晰地显示胰腺各个部位和病变的性质、程度，可探测到1cm的小胰腺癌，从而大大提高早期诊断率。在超声内镜引导下作胰腺肿块穿刺活检，对胰腺癌诊断价值很大。（二） 逆行胰胆管造影（ERCP）胰腺癌时，逆行胰胆管造影可显示主胰管不规则弯曲、局限性狭窄或突然中断，有时呈结节状或憧鼠尾状，或呈胰管梗阻，主胰管与胆总管呈双管征等改变。（三） 电子计算机X线断层扫描（CT）当疑有胰腺癌时，应选择增强螺旋CT。胰腺癌在CT扫描时的主要表现为：局部低密度肿块、胰腺部分或胰腺外形轮廓异常扩大，胰腺周围脂肪层消失。有学者曾比较几种影像诊断方法对52例胰腺癌的显示能力：超声内镜100%，腹部B超76%，ERCP 89%，CT 81%。其中病变直径小于2 cm的小胰腺癌的发现率：超声内镜100%，腹部B超29%，ERCP 57%，CT29%。（四） 磁共振胰胆管成像（MRCP）为非侵袭性、安全、不用造影剂的诊断方法。胰腺癌在MRCP上可表现为近端胰胆管扩张。由于其空间分辨率差，胰尾部胰管及分支显示差，临床应用尚不普遍。（五） 正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）用18氟标记的荧光脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG）注入体内，进入细胞参与糖代谢，由于恶性肿瘤细胞生长过程中，葡萄糖消耗大于正常组织，故肿瘤细胞内有高于正常组织的18F-FDG聚集，18F-FDG发射出正电子，在其湮没过程中产生的光子可被X线断层摄影记录。采用定量或半定量方法计算胰腺癌组织中的18F-FDG含量，有助于胰腺癌与慢性胰腺炎的鉴别诊断。根据国外研究报告，其敏感性可达94%，特异性为88%。但该方法因费用昂贵而不适于常规临床应用。（六） 腹腔血管选择性造影用于外科手术前，以进一步明确病变浸润程度、范围，对选择手术方式很有帮助。（七） 胰腺癌的肿瘤标志物胰腺癌细胞可分泌一些糖蛋白，如CA19-9、CEA、DU-PAN-2、Span-1和IAP等，但这些标志物特异性低，其增高也见于肝、结、直肠、胃、胆囊癌肿及非消化道（肺、卵巢）癌，也偶见于慢性胰腺炎及胆管炎。原因在于起源于上皮的恶性肿瘤都含有一些糖蛋白，它们并非某肿瘤特有，而且正常上皮组织亦含有这些糖蛋白，仅仅在于含量低于肿瘤，对高危患者可用CA19-9作为筛选检查，其结果优于CEA。以上肿瘤标志物多在完全切除胰腺后降至正常，复发时又增高。约20%-30%胰腺癌患者的胰液中含有突变的K-ras基因，因此经ERCP获得胰液，测定突变的K-ras基因有助于诊断胰腺癌，但其假阳性率较高。如果同时辅以测定p16、p53或端粒酶活性，则可显著提高诊断的敏感性和特异性。尽管一些新的诊断技术已用于临床，但仍无有效手段早期诊断胰腺癌。 三、 胰腺癌分期 胰腺癌分期有助于对患者的预后及手术切除可能性作出较为准确的估计。1987年国际癌症控制联盟（UICC）根据肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移情况（TNM），推荐胰腺癌的分期方案（UICC-SC）。1993年，日本胰腺病协会也根据TNM因素，提出新的胰腺癌分期方案（JPN-SC），由于其对手术后的预后估计比UICC-SC更为准确，故目前被广泛采用（表1）。 四、 胰腺癌的治疗 （一） 手术治疗虽然手术切除胰腺癌是目前最好的治疗手段，但在确诊时只有不到10%的胰腺癌是可切除的。手术的禁忌证包括：肝或腹膜的转移，在可切除范围之外的淋巴结转移，大静脉受累，同时患有其他严重疾病。手术方式主要有胰十二指肠切除术、全胰切除术，胰十二指肠切除术（Whipple-Kausch手术）是目前治疗胰腺癌最常用的手术，近年的手术死亡率已降至5%，术后患者的中位存活期约为16个月。术后存活期的长短与淋巴结有无转移密切相关。姑息性手术可缓解肝外胆道、十二指肠梗阻和疼痛。表1 胰腺癌分期方案（JPN-SC） WV ADWE T S RP PV N M 第1期 T1（0-2cm） S0 RP0 PV0 N0 M0 第2期 T2（2.1-4.0） S1 RP1 PV1 N1 M0 第3期 T1（4.1-6.0） S2 RP2 PV2 N2 M0 第4期 T1（>6.1cm） S3 RP3 PV3 N3 M1 T：肿瘤大小；S：浆膜受侵；RP：腹膜后受侵；PV；门静脉系统受侵。S0、RP0、RV0、未受侵；S1、RP1、PV1：可疑受侵；S2、RP2、PV2：明确受侵；S3、RP3、PV3：严重受侵。N：淋巴结转移；N0：无淋巴结转移；N1：肿瘤附近的初级淋巴结转移；N2：界于N1和N3的次级淋巴结转移；N3：第3级淋巴结（区域淋巴结）附近转移。M：远处转移：M0：无远处转移；M1：有远处转移，如肝脏转移和腹膜播散。 （二） 放射治疗近年来，随着放疗技术的改进，可进行术中、术后放疗，以减少局部复发。已行肿瘤切除者，术后放疗可提高根治术疗效。研究认为，胰腺切除加术中放疗治疗胰腺癌的效果优于单纯手术治疗，其优点是直视下确定靶区，同时可通过牵拉或铅皮遮挡等方法，最大限度保护周围正常组织，缺点是只能作单次照射。术术中放疗的并发症主要为腹泻、胃和十二指肠溃疡等。对失去手术机会的患者可作高剂量局部照射及放射性同位素局部植入照射，内镜下后装机放疗等，有助于缓解症状。 （三） 化疗目前，尚无有效的单个化疗药或联合化疗方案可延长患者的生命或改善生活质量。与其他化疗药物比较，新开发的脱氧胞苷类似物，吉西他滨(gemcitabine，商品名GEMZAR,健择)是一种具有广谱抗实体瘤活性的新的核苷类似物，作用于DNA合成期的肿瘤经胞。使用剂量为1g/m2，第1周期为每周1次，连用3周，然后休息1周。一个大样本（3023例）的吉西他滨治疗胰腺癌的临床研究结果表明，治疗4个周期后，累计的疾病相关症改善率为18.4%。982例有不同和度肿瘤缓解的患者中，14例为完全缓解，104例部分缓解，总肿瘤缓解率为12.0(95%可信区间，10.0%~14.0%）。可作生存期评估的2380患者中，其中位生存期为4.8个月(95%可信区间，4.5~5.1个月),15%的患者生存期为12个月。吉西他滨具有良好的耐受性，仅4.6%患者因不良反应而退出研究。该药可使许多患者疼痛减轻，上痛剂应用减少和体力状况改善 ，并能恢复日常活动。吉西他滨如与5-氟尿嘧啶联合应用，可增加疗效。 （四） 内镜治疗对已有转移或手术风险大的胰腺癌患者，可通过内镜在胆道置入记忆合金支架缓解其胆道梗阻。胰头癌可伴门静脉栓塞，致食管胃底静脉曲张；胰体、尾癌也可因压迫脾静脉而致胃底静脉曲张。曲张静脉出血时，可通过内镜注射硬化剂或套扎止血。 （五） 免疫和激素治疗胰腺癌免疫治疗仍在探索中。单克隆抗体（MAB）选择性与肝瘤细胞合，可活化一些免疫细胞，这些免疫细胞能杀伤与单克隆抗体结合的肿瘤细胞。已有学者观察了MAB17-1A和 BW494/32对胰腺癌患者生存时间的影响，其免疫治疗效果尚不肯定。免疫反应调 节剂，如r-干扰素、a-干扰素等可刺激自然杀伤细胞活性，提 高各种治疗肿瘤药物的抗肿瘤疗效，这些药物也可单独应用，但疗效并不显著。干扰素的不良反应以发热最多，可达。虽然生长抑素类似物-奥曲肽对控制胰腺内分泌肿瘤的生长和缓解症状有明显疗效，但临床实验认为对胰腺癌无效。 （六） 营养支持胰腺癌患者常有胰腺功能不全和脂肪泻。可补充消化酶，以改善胰腺外分泌功能不足的症状。接受放、化疗的胰腺癌患者，如果胃肠道功能不足的症状。接受放、化疗的胰腺癌患者，如果胃肠道功能尚可，应尽量通过进食要素饮食补充营养，尽可能保存肠道功能。商品要素营养剂如百普素、爱伦多等，不需要消化几乎就能被完全吸收。要素营养剂多为粉末状，具备高热量和精确的营养成分，但口感差，可通过鼻胃管注入。疾病终末期可给予完全胃肠道外营养。 （七） 镇痛可根据疼痛程度，采用世界卫生组织（WHO）推荐的镇痛三阶梯治疗方案。即轻度疼痛使用甾体类抗炎药，如消炎痛控释片；中度疼痛可用弱的阿片类药物，如曲马多缓释片；重度疼痛则应使用强的阿片类口服药物，如磷酸吗啡（美施康定），剂量可逐渐增加；注射剂可选用哌替啶（度呤丁）、吗啡等。晚期胰腺癌患者腹痛十分顽固，可采用50%乙醇行腹腔神经丛注射或椎管内注射吗啡等镇痛。 （八） 基因治疗体外研究表明，表达p16基因的腺病毒可抑制p16基因缺失的胰腺癌细胞株的生长。将反义K-ras RNA能有效阻断K-ras蛋白合成，癌细胞株生长受抑制。因此，导入生长抑制基因或抑制活化的肿瘤基因等基因治疗尚在探索之中，可能会为胰腺癌的治疗提供新的希望。