摘 要：
　　目的
　　研究雌激素在胆囊成石及癌变过程中的作用，阐明雌激素、雌激素受体及受体相关蛋白与原发性胆囊癌(primary gallbladder carcinoma,PGC)生物学特性的关系。方法采用文献回顾的方法并结合目前的实验研究对雌激素与原发性胆囊癌危险因素的研究进展加以综述。
　　结果
　　雌激素对机体的功能代谢影响广泛，它不仅单纯作用于靶器官，而且也可作用于有相应受体分布的非靶器官，雌激素对靶器官的作用是在受体介导下实现的，其作用强度不仅取决于血液的激素水平，而且依赖于器官的相应受体分布，雌激素调节蛋白的发现进一步揭示了雌激素的致癌机理。
　　结论
　　雌激素在胆囊成石及癌变过程中有着一定的作用，雌激素通过诱导其相应的受体表达增加了胆囊结石的易感性并成为胆囊癌发病的高危因素。评价雌激素-雌激素受体-雌激素调节蛋白在原发性胆囊癌生物学行为中的作用，对指导临床内分泌治疗有一定意义。
　　雌激素(estregen,E)与原发性胆囊癌(primary gallbladder carcinoma,PGC)危险因素的确切关系尚不十分清楚。近年来，随着绝经后或更年期的雌激素替代治疗，以及以避孕或美容为目的使用雌激素的妇女日益增多，对雌激素与原发性胆囊癌危险因素的相关研究进一步得到人们的关注。雌激素对机体的功能代谢影响广泛，它不仅单纯作用于靶器官，而且也可作用于有相应受体分布的非靶器官，如肝脏、胆囊等。雌激素对靶器官的作用是在受体介导下实现的，其作用强度不仅取决于血液的激素水平，而且依赖于器官的相应受体分布。雌激素调节蛋白的发现进一步揭示了雌激素的致癌机理，评价雌激素-雌激素受体-雌激素调节蛋白在肿瘤生物学行为中的作用，对指导临床内分泌治疗有一定意义。现就其与胆囊癌之间的关系综述如下。

　　1 雌激素与雌激素受体
　　1.1 雌激素
　　雌激素(E)在体内主要以雌二醇(E2)和雌三醇(E3)的形式存在，E2的含量和活性明显高于E3，因此测定血清E2的含量可以部分地反映E的水平和功能状态。胆囊癌的发病居消化道恶性肿瘤的第5位，胆管肿瘤的首位，其发病年龄集中分布在40～60岁之间，且存在着明显的性别差异，女性偏高。根据美国第3次国家癌肿调查，每10万人口中每年胆囊癌的年龄校正发生率为男性1.1人，女性2.2人；而在日本则为男性0.7人，女性1.5人；国内石景森等通过对601例胆囊癌的回顾性分析表明，男女患病率之比为1∶2.54，并推测这可能与体内的激素水平有一定的关系。Siperstein等通过对肝脏肿瘤的研究发现，其胆固醇的负反馈机理缺失，进一步证实了雌激素在胆固醇代谢中的作用。

　　许多研究表明，恶性肿瘤形成的一个重要特征是调节胆固醇合成的反馈机理消失，胆囊癌的发生发展也不例外，癌细胞的生长需要高浓度的胆固醇及其前身物质。雌激素不但可通过增加胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶活性，加速胆固醇的内源性合成，而且可通过诱导肝细胞膜上低密度脂蛋白受体(LDL-R)的表达，加速肝细胞对血浆LDL中胆固醇的摄取，从而增加胆囊胆汁的胆固醇饱和度，这不仅为胆囊癌细胞的生长提供了高浓度的胆固醇及其前身物质，而且有利于胆固醇结晶的析出及结石的生长，胆囊结石的存在又可加重胆囊粘膜的病理损害，促使其由单纯增生向非典型增生转化，最终发展成为胆囊癌。
　　雌激素的致癌机理目前尚不完全清楚，但主要与以下几个方面有关：①雌激素可经肠道分解或肝内代谢而转变为低浓度致癌复合物；②雌激素可减少胆汁阴离子的排泄，增加体内激素衍生物或有致癌作用的药物浓度；③雌激素通过诱导肝微粒体酶将致癌前物质完全转变为致癌终物质；④雌激素受体(ER)本身可成为致癌物质如二羟基苯丙芘的载体；⑤E-ER复合物与细胞核内DNA某些部位亲和力增加，使DNA合成抑制消失而加速有丝分裂，促进癌细胞的生长；⑥雌激素可通过ER介导恢复DNA聚合酶活性，增加DNA合成，对肿瘤细胞有一定的营养效应。
　　1.2 雌激素受体
　　ER在胚胎期除存在于内胚层来源的靶器官外，在其他非靶器官中均有表达，但随着胚龄的增长逐渐减少乃至消失，胆囊组织来源于内胚层，因此在胆囊组织中存在ER似乎符合逻辑。最近有人在胚胎胆囊组织中检测到了高亲和力的ER及孕激素受体(PR)，而在成人胆囊癌组织中则发现了ER、PE及异位的可分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)的细胞。可见，ER或PR在胆囊癌组织中的表达与癌胚抗原(CEA)在结肠癌及甲胎蛋白(AFP)在肝癌中的表达相似，可以认为是在胆囊细胞癌变过程中胚胎基因的一种去阻抑现象，但受体可以和其相应的激素相结合，而引起组织细胞的增殖。ER是雌激素发挥生物学效应的分子基础，雌激素与靶细胞受体结合以后促进细胞内DNA、RNA和蛋白质的合成，刺激细胞分裂和增殖。ER在结构上可分为A/B、C、D、E及F 5个区域。
　　许多研究表明，类固醇激素主要在靶细胞核内发挥生物学作用。ER是E发挥生物学效应的分子基础。雌激素作用的“两室模型”学说认为，激素分子通过被动扩散进入靶细胞内，先与胞浆中对其具有高亲合力及特异性的胞浆受体相结合，形成E-ER复合物，分子构型改变后进入细胞核与核内染色质特异受体部位相结合，启动或加速特异的mRNA分子的转录，最终合成相应的各种特异蛋白。E-ER复合物是一个反式作用因子，它可同位于靶基因中具有增强子性质的特定的DNA序列ERE相结合来调节特定基因的转录，合成DNA、蛋白质，促进细胞的分裂、增殖。

　　2 雌激素受体及受体相关蛋白与胆囊癌生物学特性的关系
　　2.1 雌激素受体在胆囊癌不同组织学类型中的表达及其与预后的关系
　　激素受体测定是标志肿瘤内分泌依赖性的重要手段。胆囊癌作为消化系统的恶性肿瘤，且女性明显多发，其与ER的关系已有了较深入的研究。张惠中等为探讨胆囊癌的发生发展与女性激素的关系，采用酶联亲和组化法对28例胆囊癌组织行性激素受体检测，结果发现42.85%的患者具有ER或PR的高表达，且以ER表达为主；不同的组织类型胆囊癌中ER的阳性表达率不同，分化较高的乳头状腺癌ER的表达率较高，而分化较低的粘液腺癌及硬癌ER的表达率较低。李永国等也报道高分化腺癌中ER和PR的阳性率明显高于低分化腺癌和鳞癌，反映了胆囊癌激素依赖性的共同特点，即肿瘤的分化能力很低或失去分化能力时，其细胞的正常功能随之丧失，当肿瘤细胞的异形性达到一定程度时就丧失ER的表达能力。测定胆囊癌组织的ER及PR表达，有助于判断肿瘤的分化程度及预后，ER和PR的阳性表达说明肿瘤细胞的功能尚未丧失，对激素的刺激会有一定的反应，因而成为指导肿瘤内分泌治疗的理论基础。
　　2.2 雌激素受体相关蛋白在胆囊癌中的表达及意义
　　ER相关蛋白家族主要包括pS2蛋白、组织蛋白酶-D(Cat-D)和p29蛋白及组织纤溶酶原激活剂(tPA)等。近年来的研究表明，在判断肿瘤的发生及预后时综合考虑ER及受体相关蛋白较单独依靠ER来判断有更好的预后意义。
　　PR是由ER诱导合成的蛋白质，PR的合成受E的调控。在癌组织中ER与PR之间存在着明显的相关性，这种相关性在正常粘膜中不存在，表明癌组织中ER与PR的调节功能活跃。胆囊癌组织中PR阳性率及半定量分级与ER阳性率及半定量分级之间呈高度正相关。PR是反应功能性ER的标志物，对ER(+)而PR(-)的病例，一般可认为其胆囊癌组织中的ER是非功能性的，其内分泌治疗效果可能不佳，而ER(+)和/或PR(+)的肿瘤较ER(-)和/或PR(-)的肿瘤分化程度好，预后也好，同时行内分泌治疗可能有效。因此，检测胆囊癌组织ER的同时检测PR可更为准确地了解胆囊癌的激素依赖性特点，提高其内分泌治疗的有效率。
　　pS2基因是首先在乳腺癌细胞系MCF7中分离出来的为E诱导表达的基因，其转录体含600个核苷酸，包括3个外显子，一个较长的3′端未翻译区，其5′端起始子可为E及其它因子诱导，但特殊的是仅有β-球蛋白起始子控制的基因能介导E的反应。在肿瘤发生过程中对类固醇激素敏感性发生变化的另一个ER相关蛋白是p29，目前已经知道它是一种与27 kDa的热休克蛋(heatshockprotein)相似的蛋白，在正常胆囊组织中含量低，而在激素依赖性浸润肿瘤组织中含量较高，原位癌中的含量则介乎其间。Roa等发现大部分胆囊癌组织中pS2及/或p29蛋白的表达，且pS2蛋白在早期胆囊癌组织中表达率较高(60%)，而p29蛋白则在晚期胆囊癌或胆囊转移癌中的表达率较高(57%)。
　　组织蛋白酶D(Cat-D)是Westley和Rochefort首次在人乳腺癌细胞系MCF7中发现的由雌激素诱导的46 kD的糖蛋白，mRNA序列中PNR-100多聚核苷酸为其编码并受雌激素的调节。它有刺激癌细胞生长并溶解基质膜及结缔组织的能力，但由于正常情况下肿瘤边界不存在Cat-D前体自我激活所需的较低的pH值，因而Cat-D只能在雌激素调节下发挥作用。Cat-D阳性可能反映了ER在肿瘤组织中的水平，因此与ER阳性有着相似的预后意义。ER与Cat-D均为阳性表达说明原发性胆囊癌患者具有雌激素调节反应通路功能的完整性，因而有较好的预后；反之，p29蛋白的阳性表达则说明可能为胆囊癌晚期或复发，预后较差。

　　3 小结
　　雌激素在胆囊成石及癌变过程中起着极为重要的作用，检测胆结石及胆囊癌患者血清及胆囊组织的雌孕激素水平及其相应受体、受体相关蛋白的表达，研究它们之间的相互关系，对胆囊癌的发生、发展、预后及指导临床内分泌治疗具有重要的意义。当E-ER-E调节蛋白反应通路功能不完整时，ER或E调节蛋白不能正常表达，预示着肿瘤生物学行为的不良；反之，若ER及E调节蛋白的表达均为阳性，则表明肿瘤对雌激素的依赖性良好，对内分泌治疗可能有效。