尽管伊马替尼在治疗GIST上取得了令人鼓舞的成绩，却不可避免的出现了耐药的问题。初步的研究表明耐药包括KIT依赖性或KIT非依赖性机制。多数病例的耐药可能还是源于KIT的再活化。这其中部分病例是因为获得了存在于或者接近药物－蛋白相互作用位点的突变或是能导致蛋白构象发生改变而使KIT与伊马替尼亲和力降低的突变，削弱了药物的效能。最近Chen LL等人报道了5例具有对伊马替尼敏感的外显子9或11突变的GIST病人在用药过程中发生了耐药，获得一种新的点突变-V654V，位于kit酪氨酸激酶结构域[7]。这一耐药很可能是由于KIT蛋白构象改变所致。

有意思的是最近Debiec-Rychter报道了一个新机制：一例病人由kit-G565R突变通过PDGFRA次级突变D842V而对伊马替尼产生耐药[8]。这一现象表明对伊马替尼耐药可以通过另一个激酶的突变（如PDGFRA）而实现。部分病例对伊马替尼的不敏感可能与c-kit或PDGFRA基因扩增有关。因此对于GIST病人不主张使用传统化疗，可能会促进与疾病演进相关的克隆分化进展，产生影响药物反应的基因改变。KIT非依赖性机制耐药的提出是基于发现有病例彻底失去了KIT的表达。通过间期FISH证实标记的kit/PDGFRA基因在等位基因上丢失。同时他们还通过实验发现对伊马替尼耐药的几种突变对PKC412，另一种KIT和PDGFR的抑制剂， 反应敏感。这为寻找伊马替尼耐药的替代品提供了有意义的线索。部分病例发生耐药的原因还不得而知，还有很多问题需要进一步研究。

综上，深入研究GIST发生、发展及治疗有效、耐药的分子机制可以为生物靶向治疗提供依据和新的靶点。