（一）c-kit基因与GIST的发生  

c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编码145 kD的跨膜糖蛋白-酪氨酸激酶受体，后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达。

c-KIT受体分布于细胞表面，可用CD117单克隆抗体检测，结构类似于粒-巨核细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生长因子受体（PDGF-R），是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）受体。SCF含有979个氨基酸，其中细胞外是配体结合区，由518个氨基酸构成，大小为74 kD；细胞内为70 kD的酪氨酸激酶功能区，含有461个氨基酸。

正常情况下c-KIT的活化需要SCF参与，c-KIT与其配体SCF结合后，诱导其胞外区的构象发生变化，使受体在细胞膜上迁移、聚集，形成二聚体，使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物提供识别、锚靠和结合的部位，使这些底物进一步依次磷酸化，这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应，调控c-KIT的下游底物，包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多条信号传导通路，最终活化胞浆内的转录因子，从而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-kit基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆。

GIST无论良性或恶性常可见到14、22号染色体的丢失。1p和15号染色体的丢失不常见，在恶性的胃肠间质瘤中常见到3q、8q、5p和Xp的获得或高水平表达。

研究表明，c-kit基因具有21个外显子（exons）。GIST的c-kit基因突变率>85% ，表型以梭形细胞型为主，突变主要见于恶性GIST。c-kit突变有多种形式，常见的有3~21碱基对丢失、点突变，偶见插入性突变。突变可以发生在胞外区（外显子9突变约5%~10%）、激酶区（外显子13突变约5%；外显子17突变占5%），胞膜区的外显子11大约57%~71%突变，常见于恶性的GIST，且预后更差。另外还有报道外显子14和15突变的。c-kit突变是GIST的早期事件，其突变形式总是一直保持活性。Hirota等报道GIST这些外显子突变时无需SCF配体参与，也能活化酪氨酸激酶，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞不断增殖。

目前认为c-kit基因的突变不仅与恶性程度和预后有关，而且与STI571的疗效密切有关。如外显子11突变者病灶以胃部多见，生物学行为较好，应用STI571治疗的有效率为78.5%；外显子9突变者有效率为45%，未检测到突变的有效率仅有9% 。外显子11突变、外显子9突变和无突变（野生型）的患者的生存期则分别为687天、187天和82天。

（二）PDGFRα突变与GIST的发生

细胞生长、分化的调控是一个多信号整合的复杂系统，参与这一系统的包括生长因子、细胞因子、生长抑制因子和细胞外间质来源的信号等。血小板源生长因子（platelet -derived growth factor）是一组密切相关的多肽，由α和β两个链构成的二聚体，AA、AB、BB三种形式均具有生物活性。血小板源生长因子的α、β链分别与细胞的α、β受体结合而发挥作用。

血小板源生长因子受体α(PDGFRα)，包含了23个外显子，其信号传导通路与c-kit基因的相似。但是PDGFRα突变的表型以上皮细胞型为主，与c-kit基因突变既有联系，又在一定程度上相互独立，前者包括外显子1突变（0.8%）和外显子18突变(3.9%)。大多数PDGFRA突变者117（-），因此应该是GIST的另一少见的发病机制。由此，目前认为GIST的发病机制存在着不同的分子生物学进程，即可能的GIST分子类型包括：①KIT突变型（根据外显子突变情况，又可以分为不同的亚型）；②PDGFRα突变型；③无突变型。

一般认为在确立GIST病理诊断时，大多数可根据117（+），少数117（-）者结合CD34（+）和PDGFRα等进行判断；而在今天则应该进一步设法明确其分子类型及其亚型，以指导临床治疗和判断预后。