Sunitinib（SU011248，Sutent）是一种多靶点的生物靶向药物，可以同时阻断VEGFR和PDGFR信号转导通路，从而达到更强的抗血管生成作用。此外，sunitinib还可以抑制其他RTKs，如碱性成纤维细胞因子（bFGF）、胎肝激酶3（Flt3）和干细胞因子受体（c-Kit）等。研究发现，同时阻断VEGFR、PDGFR及其他多种酪氨酸激酶的活性比单独阻断一种酪氨酸蛋白激酶的抗肿瘤效果更强。Sunitinib在肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。

Sunitinib对IM耐药的GIST患者仍显示出活性

未能手术切除或者转移性的GIST对放疗和化疗均不敏感。直到伊马替尼（imatinib，IM）出现，转移性的GIST患者中位生存期（MST）达22个月。几项大型随机临床Ⅲ期研究均表明IM能有效提高无进展生存（PFS）和总生存率。尽管GIST患者对IM有较高的反应率及良好耐受性，但仍有20%患者对IM原发耐药。而继发耐药出现在用药1年后，主要是由于c-Kit或者PDGFR-α激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等。

Sunitinib用于治疗IM耐药或不能耐受的GIST患者

在2006 ASCO年会上，Casali等报告了一项随机双盲比较sunitinib和安慰剂治疗IM耐药或不能耐受IM的GIST Ⅲ期临床试验的最新结果。在该试验中，患者分别接受sunitinib（剂量50 mg/d，4/2方案，n=207）和安慰剂（n=105）治疗。中期分析显示，sunitinib较安慰剂的TTP明显延长（27.3周 vs. 6.4周；HR＝0.33；P<0.05）。随后进行了非盲态的研究，所有安慰剂患者转到了sunitinib的开放性研究中。Sunitinib的总生存（OS）明显延长，肿瘤缓解率（6.8% vs. 0%）和肿瘤稳定率（SD）（17.4% vs. 1.9%）明显提高。最常见的治疗相关毒副反应是疲乏、腹泻、皮肤色素减退、恶心，通常是1/2度并易于控制。研究者认为，sunitinib对因IM耐药或不能耐受IM治疗的患者能明显延长TTP和OS。该试验还证实，对于不同激酶抑制剂耐药的患者可以从多靶点酪氨酸激酶的的治疗中受益。美国FDA已于2006年1月批准sunitinib用于治疗IM耐药或不能耐受的GIST患者。

ASCO 2007 Sunitinib的最新进展

Reichardt等在2007 ASCO年会上报告了另一项开放大型的sunitinib治疗IM耐药或不能耐受IM的GIST患者的临床试验，33个国家96个中心共入组768例患者，接受sunitinib 50 mg/d，4/2方案治疗。初步的临床研究结果显示了sunitinib治疗的耐受性和临床有效性，并与先前的研究结果相一致。Sunitinib对IM耐药的GIST患者仍然有效的原因仍未明确。有一个假设是，sunitinib的活性具有更广的抗Kit突变谱和/或表现出潜在抗初次突变Kit的活性。另外一些可能的原因是sunitinib能抑制VEGF、PDGFR通路，对RTKs亲和力不同，或者对其他一些未知的激酶有抑制作用。研究发现，组织或血液的标志物可以用来评价IM治疗失败的GIST患者的疗效或者预测患者临床受益情况。在治疗有效和无效患者的19份成对的肿瘤标本中，PDGFR-β磷酸化水平分别下降5.0% ± 0.03%和11.0% ± 0.17%（P＜0.05）；然而治疗有效者与无效者相比，内皮细胞和肿瘤细胞凋亡增加3.6～6倍（P＜0.05）。在某些患者中还观察到血浆VEGF水平的增高，它与药物的暴露程度相关；相反，血浆c-Kit水平是下降的。更重要的是在IM治疗复发的GIST患者中，如果伴有c-Kit外显子9的突变，似乎意味着患者更能从中受益，14例患者中有11例为PR或SD（79%）；而c-Kit外显子11突变的24例患者中，有8例部分缓解率（PR）或SD（33%）。c-Kit外显子9的突变与11的突变相比，PR率明显增高（37% vs. 5%，P＜0.05）。第二次c-Kit外显子13或14突变的患者与外显子17或18突变的患者相比，有较大的临床受益（65% vs. 9%）。基于这些结果，意味着c-Kit水平的测定对患者的临床获益有预示作用。然而研究显示肿瘤活组织检查和循环内皮细胞改变更可能反映sunitinib生物学特性。