胰腺癌到底有没有遗传因素？

    很多胰腺癌患者非常担心的就是自己的疾病会不会遗传给下一代，并且往往会向他们的主治医师提起，那到底胰腺癌遗传吗？研究表明：癌症的病因90%是外因性的，遗传在肿瘤的病因中所占的分量极小。除由多发性大肠息肉症演变而来的结肠癌，着色性干皮病演变成的皮肤癌等外，其他的癌症多被认为与遗传因素无明确关系。
    可以这样说，胰腺癌不会遗传，但有一定的家庭聚集倾向。在一个曾经发生过胰腺癌病人家庭中的成员，由应警惕。
    家庭成员接触极密切，一家人之间饮食习惯、生活方式等也基本相同，大家接触致癌因素的机会也基本相等。所以很多人认为，癌症是可以遗传的。从根本上解决这个问题就要从疾病入手，阻断危险性大的传播因素，及早预防，健康饮食。
    不能肯定是否胰腺癌有遗传，但是胰腺癌具有一定的遗传倾向性。现代医学研究显示胰腺癌是一个恶性度极高的肿瘤，胰腺癌的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。吸烟是目前获得公认的胰腺癌的病因，而大约35%的胰腺癌可归因于饮食因素。
    目前认为高热量摄入、高饱和脂肪酸、高胆固醇食品、富含亚硝胺的食品与胰腺癌发病的可能的增加有关。
    手术切除为生存期的延长提供了有效机会。不幸的是，80%以上的病例在诊断为胰腺癌时，癌症或是已局部进展，或是已经播散，不可能进行治疗性切除。在生存方面获取进展的希望集中在两个方面：胰腺癌前病变的早期诊断；根据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法。
    而关于胰腺癌的遗传因素，除多个与胚系突变有关的遗传性综合征与胰腺癌风险增加有关外，编码药物代谢酶、DNA修复以及叶酸代谢相关基因多态性的存在可能与胰腺癌发生风险改变有关。而基因和环境之间的交互作用也可能改变胰腺癌的发生风险。
    在欧洲和北美的人群中，胰腺癌在癌性死亡原因中列第五位。尽管诊断和围手术期处理有了提高，可是预后并没有显着改善。在该病的控制中，传统的化疗和放疗方法显得相当无效。迄今被证明的确切危险因素是吸烟，吸烟可能与四分之一的胰腺癌发病有关。
    糖尿病是另一伴有胰腺癌发生危险性增加的因素，尽管糖尿病是原因还是结果尚不清楚。
    研究发现，在环境危险的暴露无显着差异的两组，胰腺癌患者的亲属患胰腺癌的危险性增加（与对照组相比，7.8%对0.6%）。Fernandez等在一项研究中，也取得相似的结果，该研究将组织学确定的362例胰腺癌患者与1408例因急性、良性、非消化道疾病而收治入院的患者进行比较，发现胰腺癌家族史和胰腺癌的发生显着相关（差异比为3.0，95%可信限为1.4-6.6）。
    即使对一些因素，例如烟草消费、酒精入、胰腺炎和糖尿病进行校正后，有阳性家族史者患胰腺癌的危险几乎保持一样（差异比为2.8，95%可信限为1.3-6.3）。该研究提示，在新诊断的胰腺癌患者中，3 %存在遗传成分。近的两项研究，一项是基于人群的，另一项于国家家族性胰腺肿瘤登记处，显示当一个家族中有二个或更多个成员有胰腺癌时，其一级亲属和二级亲属患胰腺癌的危险性增加（差异比约为3.5）。
    BRCA2基因种系突变和胰腺癌BRCA2基因种系突变携带者患男性或女性乳腺癌和胰腺癌的危险增加，一生中患乳腺癌的危险性大约为25%。一项220个患有女性乳腺癌的犹太家族的课题研究发现，BRCA2种系突变比例为4.1%。
    一些胰腺癌患者呈明确的家族集聚，估计5~10%的病例是由于遗传因素。在Washington大学的一项胰腺癌监视计划中，下列选择标准被用来识别胰腺癌危险性增加的人员。
    有二个或更多的一级亲属患胰腺腺癌
    有一个一级亲属在年轻时（小于50岁）患胰腺腺癌
    有二个或更多的二级亲属患有胰腺癌，其中一个在年轻时发生好发胰腺癌家族中，胰腺癌发病危险性的增加或是已知综合征的一个部份，胰腺癌素质是这些家族发生的癌谱中的一部份，或是的一种遗传的癌症。
    在这220个犹太家族中，19个家族有胰腺癌病史，尽管无组织学检查证实，也未检测这些患者的突变状态。这些家族中有14个（73.7%）存在种系突变（11个在BRCA1，3个在BRCA2），而在没有患胰腺癌的家族中，这二个基因中之一的突变比例为42.8%。这项研究还发现，胰腺癌家族史是存在BRCA2突变的强力预示（差异比为6.1；P＝0.03）。
    由于这些家族中发生胰腺癌的患者没有组织学确证，突变状态也不清楚，因此需要谨慎解释其结果。Thorlacius等对21个患有男性和女性乳腺癌的冰岛家族研究其BRCA2基因的种系突变比例。在16个有BRCA2 种系突变的家族中，有11例胰腺癌患者。
    相反，在没有突变的家族中无胰腺癌发生。Phelan等研究49个部位特异性乳腺癌家族，发现8个家族有BRCA2突变（其中4个有男性乳腺癌家族史）。在这项研究中，突变阳性家族中胰腺癌的存在（4／8）较突变阴性家族（5／41）常见，再次提示BRCA2突变和胰腺癌的相关（RR为7.2；P＝0.03）。
    有趣的是，BRCA2突变家族的4例胰腺癌患者的发病年龄明显低于突变阴性家族。这4例患者均没有进行DNA分析检测BRCA2基因的突变，虽然对2例的单元型分析提示他们是专性突变携带者。
    显然，BRCA2种系突变伴有的乳腺癌与胰腺癌的外显比例低，许多携带有突变基因的亲属并不发展为癌症。Goggins在散发的胰腺癌患者中，发现有7.3%（3／41，2例为6174delT）有BRCA2种系突变。
    这些患者均没有提示癌症素质的家族史。同样，Ozcelik等在42例没有家族史的胰腺癌患者中研究BRCA2种系突变的作用，发现2例（4.9%）有种系突变。这一研究组还对39例胰腺癌犹太病人进行种系BRCA2 6174delT突变的研究，发现4例（10%）突变阳性。
    这一突变比例显着高于在一般Ashkenazi人群中的种系BRCA2 6174delT突变比例（1.36%）。他们估计，BRCA2突变携带者到75岁时患胰腺癌的危险为7%，而在一般人群中只有0.85%。Lal等在一项对102例经组织学确证的胰腺腺癌患者的前瞻性研究中，研究种系BRCA1和BRCA2的突变比例。虽然患者组未进行家族史选择，病例来自犹太人所占比例较一般要高的人群（14%对<2%）。38例高危患者进行了突变分析；总共有5例种系突变（13%）（3例为BRCA2，1例为BRCA1，1例为p16）。BRCA2种系突变携带者患胰腺癌的危险性较一般人群高10倍。
    家族性不典型多发性痣黑色素瘤综合征（FAMMM）和CDKN2A／p16种系突变FAMMM综合征是一种常染色体显性遗传综合征，外显比例不完全，其特征为多发性不典型（发育异常性）痣、皮肤恶性黑色素瘤的家族集聚的和皮肤外癌症发生的可能增加。
    突变的外显比例看来很低，且似乎有环境因素参与，导致该病的发生较晚。此外，BRCA2种系突变在一般人群中的确切发生的可能尚未作过测定。任何筛查计划均需这一关键以使其有良好的费用-效益比。然而，某些民族常有BRCA2种系突变（6174delT 在 Ashkenazi 犹太人中），对于评价筛查计划的效果和费用-效益比的先导研究，这些民族是极有价值的对象。胰腺癌和乳腺癌呈集聚的家族可能值得作BRCA2突变筛查。
    在患有胰腺癌的种系BRCA2突变携带者中，对不同分级的前期病变（胰腺上皮内肿瘤（PanIN））进行突变分析来研究等位基因不平衡，发现1例3级PanIN有杂合性缺失，而13例1级PanIN则无1例缺失。这些发现提示，BRCA2基因位点的杂合性缺失不象是肿瘤发生的早期事件，因此，BRCA2基因不象遗传性癌综合征中的一些其他基因（例如家族性腺瘤样息肉病中的APC基因）那样起有“看门人作用”。
    到目前为止，有二种基因与恶性黑色素瘤的发病有关。第一是CDKN2A／p16，位于染色体9P21，编码一种蛋白质（p16），该蛋白质与cdk4和cdk6（细胞周期蛋白依赖性激酶）结合，抑制其与细胞周期蛋白D形成复合体的能力。这从而阻止视网膜细胞瘤蛋白质的磷酸化和诱导细胞生长停滞于细胞周期的G1期。与p16的肿瘤抑制活性的失活相反，恶性黑色素瘤发病中的第二个已知突变为CDK4，是一种原癌基因，位于染色体12q13。这一突变迄今已在三个有黑色素瘤倾向的家族中发现。p16和CDK4突变使同一途径中断，导致G1/S关卡失调，这在癌症中常受到影响。早期报告显示在少数患有FAMMM的家族中，除黑色素瘤外，对系统性癌症的易感性增加。
    一项对来自患有FAMMM的9个荷兰家族中的200人的研究揭示，在这些家族中有3个家族其系统性癌症的发病的可能上升，尤其是消化道肿瘤。所记录的43例癌症中的9例是胰腺癌，观察到的发病的可能和期望发病的可能的人数为13.4 。显然，FAMMM亲属患胰腺癌的可能性显着增加，但并不是所有的FAMMM家族均有患胰腺癌的倾向。
    分离出一种共同的突变（113insArg ），提示是瑞典人群中的原生突变。在这项研究中，有p16种系突变的家族也有较高的胰腺癌发病的可能（观察6例对预期0.16例；P<0.0001）和乳腺癌发病的可能（观察8例对预期2.1例；P＝0.0014）。
    在一项对伴有p16和CDK4种系突变的具有黑色素瘤倾向家族的基因型／表型关系的研究中，伴有或不伴有胰腺癌的家族具有类似的p16突变。
    表明其它因素可能参与胰腺癌的发生。Goldstein等发现在带有妨碍p16功能的种系突变的多发性黑色素瘤家族中，胰腺癌的危险性增加22倍，表明这FAMMM家族亚组具有高于预期的胰腺癌危险性（观察7例对预期0.32例）。其他研究者亦发现FAMMM家族中p16突变与胰腺癌之间的伴随关系。在瑞典的一项研究中，52个恶性黑色素瘤家族（一级或二级亲属中至少有2例恶性黑色素瘤）中p16种系突变比例估计为19%。
    因此，伴有多发性黑色素瘤的胰腺癌和／或乳腺癌家族应作为p16突变筛查的对象。黑色素瘤倾向的家族其恶性黑色素瘤的发病年龄较预期的早（比一般人群早20年），而这些家族中的胰腺癌和散发病例一样，在较晚的年龄出现（典型的在70～80岁）。
    Lowenfels对遗传性胰腺炎患者作了评价，发现不吸烟病人患胰腺癌的危险性较背景人群高40倍，而吸烟病人约要高150倍，并且肿瘤的发生要提早20年。
    显然，需要研究更多的黑色素瘤和胰腺癌倾向的家族。临床医生应对患有恶性黑色素瘤且有胰腺癌家族史的患者（反之亦然）保持警惕。且应采集详细的家族病史。如有可疑，应转诊作遗传学检查。遗传性胰腺炎和胰腺癌遗传性胰腺炎是常染色体显性遗传疾病，男女发病相等。
    其特点是从童年起（5～10岁）开始出现反复发作性的腹痛和急性胰腺炎，到十几岁就发展为慢性胰腺炎。发现与遗传性胰腺炎相关联的阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1的突变，对该病的分子病理学提供了线索。这一突变看来使蛋白质对胰蛋白酶的裂解呈抗性。结果是蛋白质自我激活，伴有蛋白水解酶胰蛋白酶在细胞内的不恰当积聚，导致胰腺组织本身的消化。
    PRSS1基因提供了一个例子，说明肿瘤不仅可从癌基因的激活和抑癌基因的失活而形成，而且也可从基因突变改变细胞的微环境而形成。
    炎症和修复的过程被认为对胰腺细胞提供了促有丝分裂刺激。有趣的是，尽管阳离子胰蛋白酶原是在腺泡细胞合成，但所形成的癌症却是导管表型。有关胰腺中干细胞的生物学和前驱病变分化的潜在可塑性，还需继续研究。遗传性胰腺炎患者一生胰腺癌的危险性到70岁时估计为40%，吸烟者的危险性较不吸烟者明显要高。
    更有甚者，该研究组发现如果有父系传递PRSS1突变，发生胰腺癌的累计危险性更高（75%）。有趣的是，发生胰腺癌的危险性明显较慢性非遗传性胰腺炎（诊断为慢性胰腺炎后20年为4%）要高。不幸的是，在临床可疑亲属中没有检测到PRSS1基因突变并不能排除这一诊断。