外阴癌的治疗进展

    外阴癌是一种比较少见的妇科恶性肿瘤，主要发生于老年妇女，但是在年轻人群中也有发生。本病的主要病理类型是鳞状细胞癌，其他类型较少见。外阴癌的患者中许多曾有过外阴湿疣和营养不良，并且目前认为外阴癌很主要的病因和宫颈癌、阴道癌一样与HPV感染密切相关。
    如果能够早期得到诊断，治治疗结果果通常非常满意。本病的预后目前认为和腹股沟淋巴结转移密切相关，对于有条件接受手术的患者，如果没有腹股沟淋巴结转移，5年生存的可能可达90%左右；但是如果腹股沟淋巴结有转移，5年生存的可能则下降至50%-60%[1]。通过大量的临床试验，尤其是几个GOG的临床研究，目前认为发生腹股沟淋巴结转移的高危因素主要包括腹股沟淋巴结的临床状态、年龄、分化、分期、肿瘤的厚度、间质浸润深度以及淋巴血管间隙受累。一般认为，对于能够手术的外阴癌患者，约有30%的患者已经有淋巴结转移。但是对于外阴鳞状细胞癌的高危因素进行多因素分析证实以上各项高危因素没有一项和预后相关，只有当将淋巴结的病理状态和外阴原发病灶的大小结合起来考虑，才和预后明显相关，是的预后因素。如果患者的淋巴结阴性，且病灶的大小不超过2cm，5年生存的可能可达98%；如果任何大小的原发灶，但是伴有≥3个单侧淋巴结转移，或者≥2个双侧淋巴结转移，5年生存的可能仅为29%。对于III期的外阴癌患者，以上的规律非常实用，对于制定治疗方案十分有利。
    对于外阴癌来讲标准的治疗方式应该是手术治疗，而对于那些III期或IV期的患者，手术辅助以放疗也是被大多数同道们采用的治疗手段。多年来对于外阴癌来讲一直采用外阴完全医治性切除，即将整个外阴的皮肤、皮下脂肪连同腹股沟深浅淋巴结一并切除，这种术式通常采用大蝴蝶形切口，这是标准的治疗方式。但是这种治疗常会给患者带来一定程度的生理和心理上的影响，同时带来较严重的并发症。随着研究和认识的不断深入，目前在外阴癌的治疗理念中近些年来发生了一些变化，这些变化应该说更加科学，更加考虑到治疗的效果，更加重视到了患者的生存质量。因此，目前治疗的趋势倾向两个方面，其一是地保存外阴的生理结构，以及对于早期的患者进行恰如其分的治疗，即个体化治疗；其二是将手术、放疗和化疗的优势结合起来，减少手术创伤，提高治治疗结果果，改善患者生存质量，即综合治疗。
    一、个体化治疗
    外阴癌的处理方面这些年发生了一系列变化，在其变化之中很重要的是手术理念方面的变化，具体说来可以概括为地保留外阴的生理结构以及对于不同的程度的患者采用个体化治疗，具体如下：
    1、微小浸润癌不再采用传统的标准术式
    对于外阴微小浸润癌，无需施行外阴完全医治性切除，更没有必要行腹股沟淋巴结切除。
    过去曾经将癌浸润深度<5mm和肿瘤大小不超过2cm的外阴癌称为外阴微小浸润癌（Microinvasive carcinoma of the vulva），然而，随着研究的不断深入，逐渐发现即使是浸润深度仅为3-5 mm 时，已经伴有一定比例的腹股沟淋巴结转移。
    因此，这个概念也随之发生了变化，将间质浸润深度不超过1mm的外阴癌定义为外阴微小浸润癌。之所以将外阴微小浸润癌从一般的早期外阴癌独立出来，是因为这种特殊情况和其它早期的外阴癌是不同的，其淋巴结转移的机会微乎其微。由于以上的特点，对于这种情况的处理也将发生相应的变化。
    首先，对于这样的肿瘤无需再行传统的外阴完全医治性切除，实践证明采取扩大局部切除术（wide local excision）已经足矣。外阴扩大局部切除要求临床上手术切缘距离肿瘤边缘需达到0.5-1cm，深度需达皮下组织，但是不一定到达泌尿生殖膈；其次，外阴微小浸润癌几乎不发生腹股沟的淋巴结转移，所以对于这样的患者可以不行淋巴结切除，这样可使手术所致的并发症明显减少。
    2、对于早期、侧位型病例，可以仅行患侧的淋巴结切除，对侧的淋巴结可以不切。
    对于I期外阴癌患者，如果肿瘤微侧位型，同时不伴有弥漫的、严重的外阴萎缩，且临床上患侧腹股沟淋巴结阴性时，由于这种情况下对侧发生淋巴结转移的机会非常低，因此，可以不行对侧淋巴结切除[10]。Hacker 等的研究发现，采取这种术式术后复发的可能和双侧切除是相近的（P>0.05)[6]。但是，如果病变直径超过2cm，或浸润深度超过5mm，或伴有淋巴血管间隙受累，或临床上患侧淋巴结肿大可疑转移时，则不适用这样的术式。
    3、采用三切口的手术技术代替了传统的单切口或蝶形切口的整个外阴切除
    自从20世纪的早期开始对于外阴癌患者的手术一直是采用单切口即蝶形切口施行外阴完全医治性切除及双侧腹股沟淋巴结切除，切口非常大，术后切口延迟愈合是很大的问题，虽然随着时间的推移，手术技术的得到一定程度的改进，切口也逐渐变小，但是愈合问题一直都在伴随着这种手术方式，并且患者的心理、生理方面的负担亦非常明显，生活质量受到严重的影响。后来有人对于手术方法进行了改革，即采用外阴、双侧腹股沟独立切口的三切口方式。但是对于这种手术方式主要的顾虑是肿瘤细胞通过肿瘤与腹股沟淋巴结间的淋巴组织导致“皮桥”部位的肿瘤残留。
    4、利用外阴完全医治性局部切除或外阴完全医治性局部扩大切除代替外阴完全医治性切除
    从病理的角度来看，肿瘤边缘是否切除干净是很重要的复发预测因素，当手术边缘与肿瘤边缘的距离超过8mm时，局部复发的可能非常低。因此，在临床上如果手术切缘距离肿瘤超过1cm时，应该说手术范围够大。但是无论采用哪种手术方式，深度应该维持与传统手术相同的深度，即达到泌尿生殖膈。目前临床上经过改良的、常用的手术方式有两种，即外阴完全医治性局部切除(Radical local excision)和外阴完全医治性局部扩大切除(Radical wide local excision)，前者要求手术边缘与肿瘤边缘的距离不少于1cm，后者要求手术边缘与肿瘤边缘的距离至少达到2cm，但是两者的深度都是相同，即达到泌尿生殖膈。
    传统的腹股沟淋巴结切除要求在切除腹股沟浅淋巴结时，结扎和切断大隐静脉，将大隐静脉连同腹股沟和股浅淋巴脂肪团一并切除，但是术后急、慢性淋巴水肿导致的伤口的蜂窝组织炎的发生机会非常高，因此临床上很多人都在尝试着解决这个难题。
    二、综合治疗
   对于那些局限性晚期的外阴癌患者，尤其是手术难以切除干净或者切除理想，放疗、化疗或放化疗对于手术来讲可以起到一定的补充和辅助作用，既可以使肿瘤在一定程度上缩小，减小手术创伤，改善手术质量，又可以减少术后的复发，可能不同程度地改善了外阴癌患者的预后。所谓综合治疗实际是指将放疗、化疗、手术的优势结合起来，目的是改善患者的预后，减少由于治疗所致的并发症，改善生活质量。
    1、术后辅助放疗的应用明显地减少了局部的复发
对于肿瘤非常广泛的患者，由于肿瘤较大，有时难予切除干净，即使经过努力将肿瘤切除，但是由于肿瘤距离切缘太近，术后复发机会仍会较高[17]。研究发现术后病理发现淋巴血管间隙受累、肿瘤的厚度>5 cm、淋巴结阳性肿瘤的复发的可能明显增高，如果术后给予45 -50 Gy的外阴局部照射，复发的可能明显减少，而如果腹股沟淋巴结有2个以上受累时，盆腔和腹股沟的放射治疗也应该是有必要的。
    2、单纯放疗或放化疗对于无法手术或不能耐受手术的患者有一定的治疗结果治疗结果
对于有些肿瘤过于广泛，且无法手术切除，或合并有许多致命的内科并发症而无法耐受手术的患者，完全医治性放疗也可以取得一定的治疗结果，许多患者仍然可以获得长期的存活。
    另外，很多作者认为如果放疗的同时能够合并化疗，效果将更加可观。当然，很常用的药物是5氟尿嘧啶或者5氟尿嘧啶和顺铂的联合化疗。
    Russell等对于25例不同期别的、因为不同原因无法接受手术治疗的外阴癌患者进行了研究，给予所有的患者放疗，同时给予5氟尿嘧啶化疗，其中18例未接受过任何治疗的患者中放疗后获得了89%的完全缓解比例，7例手术后复发的患者中有4例（57%）也获得了完全缓解。这20例完全缓解的患者中，3例分别于放疗结束后第11、38、48个月复发，14例患者无瘤生存。本研究表明即使很多患者病情较重放疗仍然可以给患者带来很多益处，许多患者通过放疗仍然可以获得长期的存活，同时也说明对于由于病情严重、肿瘤范围广泛而无法手术的病例放射治疗也可以作为除廓清手术以外的另一种治疗手段。
    Berek等对于12例局限性晚期的外阴癌患者进行了研究，给予放疗的同时予以5氟尿嘧啶化疗，结果67%（8/12）的患者获得了完全缓解，其中III期的患者可以获得75%的完全缓解比例，而IV期的患者完全缓解比例也可以达到50%，12例患者平均随诊37个月，10例患者无瘤存活。作者认为对于晚期外阴癌患者来讲，除手术治疗外，放化疗也可以取得较好的治疗结果。
    Koh 等也对于20例局限性晚期外阴癌患者进行了研究，对于所有的患者给予放化疗，其中化疗主要采用2-3个疗程5氟尿嘧啶或顺铂或丝裂霉素等，50%的患者获得了完全缓解，所有的患者3年和5年生存的可能分别为59%和49%，作者认为这项研究证明放化疗对于局限性晚期外阴癌是有效的，多数患者可以获得较好的治疗结果[31] 。
   3、先期化疗或放化疗为手术赢得了机会，同时可能减少术后并发症
    对于局限性晚期外阴癌患者，当病变范围较广泛、病变生长的部位累及重要的器官使得手术难以完成，在手术前给予一定疗程的化疗，使得肿瘤得到控制或肿瘤明显的缩小，这样为手术赢得了时机，许多情况下即使手术，多数也无需传统的外阴完全医治性切除，仅行外阴局部完全医治性切除或外阴局部完全医治性扩大切除即可，这样减少了术后并发症的发生。同时，由于化疗可以使肿瘤的不良预后因素明显减少，对预后也可能有一定的益处。
    Narimatsu等报道了一例成功地利用持续动脉插管先期化疗的IVa期外阴癌病例，化疗后肿瘤明显地缩小，随后接受了手术治疗[32]。欧洲EORTC的妇科肿瘤协作组进行了一项前瞻性、多中心研究，目的在于评价先期化疗对于局限性晚期外阴癌患者的有效情况和毒性反应，结果发现先期化疗对于局限性晚期外阴癌是有治疗作用的，其的总的有效情况可达56%，同时，先期化疗对于晚期外阴癌患者症状的缓解有益。
    但是由于目前尚缺乏大规模的前瞻性随机的研究结果，所以先期化疗对于外阴癌预后的影响尚不明确，但是就目前的研究结果而言，我们至少可以说先期化疗可以使肿瘤明显地缩小，使手术的可能性大大地增加，同时又可以使手术范围相应减小，减少了因为肿瘤范围过于广泛或浸润重要的部位而使手术范围过大造成的并发症。
    终上所述，目前在外阴癌处理上主要的进展包括两个方面，即个体化处理和综合治疗。
    对于早期的外阴癌患者应该根据病情的具体情况采用很适合其病情需要的治疗方法，即治疗上应该个体化。而个体化治疗的本质就是在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，减少手术创伤和并发症；尽量保留外阴的生理结构，改善生活质量。
    对于晚期的外阴癌患者应该采用综合治疗的方法，其本质在于将放疗、放疗和手术的优势结合起来，地减少患者的痛苦；地缩小手术范围，减少术后并发症；的改善预后，提高生活质量。