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GADD45β在疾病诊断与治疗上的应用

http://www.wd999.com 2006-3-26 13:15:13
GADD45β在疾病诊断与治疗上的应用
GADD45β是生长抑制和DNA损伤诱导基因GADD45家族的成员之一，参与了细胞周期行进和细胞凋亡的调控。
研究点滴：
美国希望市国家医学中心肿瘤治疗研究科和上海第二医科大学附属瑞金医院等体外合成GADD45β基因全序列表达质粒后，研究GADD45β基因表达诱导对呈不同p53状态的肝癌细胞的作用及可能机制。采用RT-PCR法获得GADD45β基因全序列，插入pDrive穿梭克隆载体和pIRES2-EGFP荧光表达载体后大量扩增获得DNA，结合p53全基因表达质粒pp53-EGFP转染HepG2、Hep3B细胞后，以[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷掺入法(3H-Tdr)和细胞克隆形成法分析DNA合成变化及细胞生长能力；以双抗体夹心ELISA法测定TGF-β1表达变化。结果：成功合成GADD45β基因全序列和表达质粒，通过流式细胞仪收集转染阳性的荧光表达细胞能显著提高转染效率；转染GADD45β后,具有野p53基因的HepG2细胞的细胞克隆形成能力和DNA合成能力明显受到抑制，细胞凋亡明显增加，TGF-β1的表达亦明显受抑。与之相反，缺失p53基因的Hep3B需要同时共转染p53基因后，方出现抑制效应。研究结果表明：GADD45β基因能够有效抑制肝癌细胞的生长，其功能需要完整p53基因的辅助和(或)调控（外科理论与实践.2005,10(2).-155-160,164）。
以“GADD45beta or GADD45 beta”作为检索策略，检索到涉及GADD45b在疾病诊断与治疗上的应用专利3项。
德国BLAES STEFAN等于2003.6.19申请德国专利DE10328033揭示了了通过检测GADD45β基因表达来诊断、监测风湿性关节炎和骨关节炎。
美国YEN YUN等于2003.08.12申请的世界专利WO2004016744揭示了(1)通过检测肝脏组织内GADD45β的表达和活性水平，来诊断肝硬化或肝癌，预测肝硬化或肝癌的易感性；(2)利用GADD45β筛选治疗肝硬化或肝癌药物的方法，即若药物可提高肝脏细胞表达GADD45β水平或提高肝脏细胞中GADD45β的活性水平，则该药物就是治疗肝硬化或肝癌的候选药物；(3)治疗治疗肝硬化或肝癌的方法，即提高肝细胞中GADD45β的水平；(4)治疗肝硬化或肝癌的药物，内含有编码GADD45β的核苷酸或GADD45β的蛋白。
美国Franzoso 等于2004.6.24日申请的美国专利US2004121463揭示了(1)采用GADD45β基因或片段的反义分子，阻碍CADD45蛋白抑制JNK的活性，提高程序性细胞死亡的比例；(2)将编码GADD45β蛋白69-113氨基酸的cDNA转染细胞，提供表达cDNA的条件，使JNKK2可以结合，但不能激活JNK途径，诱导程序性细胞死亡；(3)鉴定可调节JNK信号途径物质的方法，即检测该物质是否可与GADD45β结合及与GADD45β结合的活性；(4)筛选GADD45β的抑制剂的方法，即将该物质联合TNFa处理高表达GADD45β的细胞，检测细胞凋亡水平并与只采用该物质处理的细胞比较，GADD45β的抑制剂可用于治疗慢性炎症、自体免疫疾病和癌症；(5)治疗癌症的方法，即通过抑止GADD45β的功能增加JNK的活性。
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