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白血病的治疗进展

http://www.wd999.com 2006-1-19 14:25:47

白血病是肿瘤中的常见造血系统恶性肿瘤，发病率中国为各种肿瘤的第七位。发病率为4.7•10万人口，欧美国家为6.4•10万人口，占各种肿瘤的第六位。死亡率占各种肿瘤的第六位。仍是严重危害人类身体健康的恶性疾病之一。近年来随着分子生物学、基因学组研究进展，部分白血病的发病机制已明确，随靶向治疗研究及临床新药应用的进展，已有部分白血病病人可以完全治愈，使白血病已成为可治愈的恶性肿瘤之一。 1 儿童急性淋巴细胞白血病治疗进展儿童急性淋巴白血病（ALL）是儿童恶性肿瘤的最常见疾病，占儿童恶性肿瘤的50%左右。日本欧美血液学者统计18岁以下的小儿白血病发生率为男性9-47·100万人口，女性7-43·100万人口。ALL占全部儿童白血病的75%左右。2003年全球大约发生病例为11万，我国大约为1.5万左右。根据2003年12月美国血液学年会（AHS）统计，小儿ALL治疗长期生存（Event Free Survival EFS）为80%。但低危标危组EFS已达到87.6%。已成为可以治愈而且是治愈最高的恶性肿瘤之一。我国由于人口众多，幅原辽阔各地区治疗疗效不相同。仅北京儿童医院和上海新华医院小儿ALL5年无病生存率已达75%，接近了国际水平。我所ALL5年EFS也达到了65%左右。但其它医院儿童血液科生存率5年仅为10~15%左右。疗效极不平衡。主要原因1、经济因素，２、弃医不治病例多达70~90%左右。3、技术问题，治疗不规范。4、各地市无儿童血液中心。我国除北京、上海、哈尔滨血液儿科中心有自己方案，大部分还是以随机化疗为主、极不规范。我国ALL主要分为低危、标危、高危三种主要是以年龄、白细胞数、Hb、血小板、免疫分型、染色体及临床表现。治疗方案也为标危及高危治疗方案为主，主要是VDLP或VILP方案为诱导化疗，其后以HD-MTX、HD-Ara-c、HD-CY及CNSL预防，一般采用序贯治疗及维持治疗，疗程为３年左右。 ALL-BMF(德国)2000年方案。德国ALL-BMF从76～2000年已修改８次，它们将诱导化疗方案中的DNR换成IDA、HD-MTX在CR后共用４次。CNS全头颅12GY成功照射，CSNL发生率为5.3％，是世界ALL并发CNSL最少的研究单位。全员EFS(8年)为80%，SR为85%，HR为70%。2003年12月总结了2000年方案，共1862例ALL､CR率98.2％，诱导死亡率１.3％，获得了世界最好疗效。另外，ph+ALL采用STI-571可使病人获50%CR。如加化疗可使病人获得79%CR，CR后再采用BMT，可使ph+ALL病人ESF明显提高。 2 成人急性髓细胞白血病的治疗成人急性髓细胞白血病(AML)是成人白血病的主要类型，占成人各种白血病的60%左右。70年代末采用DA方案诱导化疗可使69%病人CR。80年代开始以IA方案诱导化疗可使CR率达到73%，但任何化疗方案终归有70%的病人复发。近年由于分子生物学研究进展WHO(2000年），已将AML分为4种遗传学亚型，预后好的ＡＭＬ为t(8;21)(q22;q22)，AML/ETO M2型；t(15;17)(q22;q12)PML/RARα M3;INV(16) (p13q22) CBFB/MYHⅡ M4E0, 以上三种ＡＭＬ亚型，预后均较好，CR可达90%，DSF(5年)为70%。 2.1 AML分子靶向冶疗 ①抗CD33单克隆抗体的临床应用 CD33是一种糖蛋白，在90%的AML原始细胞上可检出，但在正常造血干细胞及非造血干细胞上不表达。单克隆抗体在AML应用，主要有几种①原始未修饰的单克隆抗体；此类抗体疗效不佳，现未应用到临床。②单克隆抗体偶联放射性核素，现已应用临床，但仍有较多的副作用。③单克隆抗体偶联化疗药物或毒素，现已应用治疗AML中并取得了较好疗效。 CMA676　（gemtuzumab ozogamicin GO） Go是人原化抗CD33抗体HP676与calicheamicin的诱导体(NAC-Y CALICHEAMICIN DMH)结合的一种新靶向药物，美国FDA已批准应用于≥60岁复发的AML。现正在与其它化疗药物如IDA，氟达拉滨，阿糖胞苷联合治疗复发AML取得了较好的疗效。但它有肝静脉拴塞（VOD）的严重副作用。2002年开始应用于ATRA CR后的APL巩固治疗，可使APL获无病生存，同时对多次复发的APL也有较好的疗效。我国还未上市。虽然ＡML分子靶向治疗取得了一定疗效，由于AML是一组异质性疾病，发病机制极其复杂，靶向治疗仍不能特异性治愈AML。 2.2 结构改造的新药在AML的临床应用现以脂质体DNR，开始了Ⅱ、Ⅲ期临床应用，应用最大耐受剂量(MTD)为150mg·m2/dx3d。Ⅱ期与Ara-c联合应用冶疗复发难治AML，CR率为40%，FDA2003年已批准进行脂质体DNR（125mg·m2·dx3d+ Ara-c 1g·m2·dc.1X4）用于AML,ALL的一线治疗，CR率为87%。明显高于DA和IA组。酶脂质体去甲氧柔红霉素现已完成了Ⅰ期临床试验。 2.3 酶抑制剂的临床应用酪氨酸激酶受体突变在AML中也较常见，日本儿童血液中心应用新的酪氨酸激酶抑制剂SU-5416治疗了12例复发AML，有６例CR，CR者用SU-5416单药维持，CR持续达10个月。法尼酰基转移酶抑制剂(FT1)R115777Ⅰ期Ⅱ期临床实验表明可有效治疗AML。2002年美国报导30%～40%AML伴有FLT-3突变和ITD，预后不佳。经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3突变·ITD的AML的 Ⅱ､Ⅲ期研究，可使这类AML获得CR。 2003年美国AHS报导Genasense(bc1-2反义药物)治疗AML，可使难治性AML CR。 2.4 新的化疗药物的新组合 Toptecan + Ara –C、 Fludurabine + Ara – C也广泛应用于AML的治疗，2003年报导arabine (2氯阿糖脱氧腺苷)+Ara – C + IDA 治疗AML，可获78%CR，对CML -BC 病人可获56%CR。 2.5 造血干细胞移植在AML应用 2003年美国AHS总结，对于有预后不佳因素的AML仍然首先选择造血干细胞移植。一般AML在CR1期进行造血干细胞移植更好，EFS 5年大约为50～70%，平均为59%，自体干C移植EFS 5年为40～50%，平均为44%。预后不佳因素的AML进行异基因造血干C移植，５年EFS为46%明显优于大剂量化疗20%和自体干C移植20%。我国北京大学人民医院对470例AML进行Allo-BMT.5年EFS为70%。达到国际先进水平。上海长海医院应用Allo-PBSCT对28例AML进行了移植，3年EFS达到64%。最近北大人民医院，上海长海医院，空军总院对AML病人采用半相合移植获得了较好疗效。 3 慢性粒细胞白血病的治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）是基因异常的恶性疾病，主要为t(q;22)（q34;q11）BCR/ABL融合基因活化的白血病。主要致病机制为ABL产生的酪氨酸激酶处于持续激活状态，属BCR/ABL蛋白导致白血病发生。过去治疗以化疗，干扰素治疗，只能控制血像，干扰素可使10—30%遗传学CR，但不能改善预后，生存期大约为38个月左右。2001年5月FDA批准了诺华公司STI-571治疗CML获得了突破性进展，全球共观察了3106例CML病例，中位观察29个月，共有87%获得了遗传学缓解。76.2%获得了完全遗传学缓解。29个月中STI-571治疗CML有96.7%未进入加速期和急变期。根据随机对比，明显好于干扰素和干扰素+化疗组。我国北京、上海、哈尔滨也应用STI-571 400mg ·日治疗了CML也获得了较好疗效。由于STI-571较贵，不易在中国开展，2002年哈尔滨血研所报导STI-571+三氧化二砷联合治疗CML获得了较好疗效。近年来应用STI-571治疗CML后可出现STI-571耐药，耐药机制正在研究。我国北京、哈尔滨血研所对CML-急性变病人应用STI-571治疗CR后进行异基因骨髓移植，可使病人获得较好EFS。我国发现高三尖杉酯碱（HHT）对CML也有较好疗效，天津血研所应用HHT 2-4mg每月7-14天注射治疗，可获较好疗效。也可采用小剂量Ara-c治疗可提高生存率。中国CML协作组应用干扰素+小剂量Ara-c治疗，可提高生存率。中国CML协作组应用干扰素+小剂量Ara-c或干扰素+小剂量高三尖杉二组观察也可获得血液学完全缓解和部份遗传学反应，这也是令人鼓舞的结果。哈尔滨血研所应用三氧化二砷治疗了32例初治CML，也可获89%的血液学完全缓解。加入100~200mg STI-571可使21个病人获遗传学缓解。 3.1 PEG-干扰素治疗进展 1999年AHS报导应用PEG-干扰素450mg·w治疗CML病人，共治疗12个月，其血液学CR率为69%，主要遗传学CR 为35%,明显高于干扰素组。 2002年AHS报导应用PEG-干扰素180ug·w+ STI-571 400mg·d，治疗了32例CML，血液学CR94%，遗传学反应68%，遗传学完全缓解29%的好疗效。中国2003年12月罗氏公司与全国近30个血液中心采用PEG-干扰素+小剂量Ara-c治疗CML，将进行临床研究者研究。 3.2 造血干细胞移植 2003AHS报导，CML的治愈办法仍为造血干细胞移植。根据IBMTR/ABMTR 2003年统计异基因造血干细胞移植治疗CML，亲源性供者的8年EFS为62.4%。而无关供者8年ESF为38%。从1990-2003年全球统计无关供者进行造血干细胞移植者占31.4%。供体淋巴细胞输注（DL1）是异基因造血干C移植后CML复发者的最有效治疗方法。非清髓性干细胞移植（NST）治疗CML的临床应用近年来较广泛、主要应用>50岁以上的CML。我国北京、天津、广州、上海、哈尔滨等均已开展，但此方法是否也和标准异基因造血干细胞治疗CML疗效相同，现在正在观察中。 4 急性早幼粒细胞白血病的治疗进展急性早幼粒细胞白血病（APL）是一组特异性基因活化性恶性造血肿瘤。WHO（2001年）要求诊断APL必须为t（15;17）（q22;q21）PML/RARα; t（11;17）（q23;q21）PLZF-RARα;t(11;17)(q13;q21)NUMA-RARα;t(5;17)(q35;q21)NPM-RARα异常。 2003年12月我国著名学者王振义教授成为亚洲血液学者首次在美国AHS大会上作大会报告，题目就是APL的诱导分化及凋亡治疗，获得了全世界的关注。我国上海、哈尔滨、北京血液学者首先在世界上应用全反式维甲酸和三氧化二砷及硫化砷治疗APL获得成功，已经成为中国肿瘤学界在世界治疗APL中成为最有代表性的典范，已成为世界治疗APL的金标准方案。 4.1 全反式维甲酸+三氧化二砷联合治疗初治APL和复发APL临床应用。 ATRA和AS2O3在APL治疗机制中前者主要是诱导分化，后者为凋亡同时也有诱导分化作用。体外试验证明二者对APL细胞有较好的诱导分化和凋亡作用，PML/RARα下凋较快，还有ATRA的耐药NB4细胞株两者有协同作用。根据这一原理。上海瑞金医院，哈尔滨血研所采用ATRA和AS2O3 双诱导治疗初治APL，均获得了90-98%完全CR，而PML·RARα基因下调消失时间明显缩短，可获得较好的分子生物学缓解。哈尔滨血研所1997-2002年应用ATRA + AS2O3 双诱导治疗102例初治APL，CR+PR为94%。其中3个月78%APL的t(15;17)染色体转阴，10个月后PML/RARα基因有79%消失，5年DFS为82%，明显好于单用组，但本组中RAS发生率高于单用组，但死亡率与单用组相同。哈尔滨血研所应用双诱导方法对45例难治复发APL进行了治疗，CR率为71%，PR率为10%，CR+PR为81%，CR时间为36天，较单用AS2O3 组40天短，5年DFS为70%。临床应用ATRA + AS2O3双诱导治疗初治和难治APL可较早获得遗传学和分子生物学缓解，这一方法可能是治愈APL的方法之一。 4.2 三氧化二砷治疗难治复发APL临床观察 2003年AHS报导，全世界已广泛应用AS2O3治疗复发的APL，并且获得了较好疗效。中国哈尔滨小组应用AS2O3治疗复发APL546例，CR率81%，7年DSF73%。得到了世界公认。美国、意大利、欧共体、日本也应用AS2O3治疗了176例复发APL，CR率为79%。AS2O3治疗复发APL已成为全世界血液学者首选方案。但AS2O3由于是一种有毒药品，副作用主要为，心脏、肝脏、神经毒性。哈尔滨血研所已报导了二例APL长期应用AS2O3发生了二次肿瘤。由于AS2O3为靶向治疗现在仅对APL有较确切的好疗效。对其它类型AML未见大宗报导。 4.3 硫化砷及四硫化砷对APL疗效大连黄世林教授应用雄黄AS2O2治疗APL CR 率达98.9%，近年来应用硫化砷治疗复发APL也可获再次CR。北大人民医院陆道培教授，应用AS4O4治疗为100例初治APL，CR率达到100%，5年DSF为87%的好疗效，近年也受到了世界血液学界的关注。 4.4 全反式维甲酸或三氧化二砷联合IDA治疗APL临床观察近年国外多家血液中心，应用ATRA或AS2O3+去甲氧柔红霉素（IDA），联合治疗初治APL，CR时间为28日（平均），CR率为92%，相关死亡率并没有增加。诱导凋亡+化疗诱导是今后治疗APL的新方法，双诱导CR后连用3个IDA，不加Ara- C,可使病人获较长生存，预计5年DSF为82%。是一种新的尝试。此方法利用ATRA诱导分化和AS2O3调亡分化机制，然后加蒽环类药物，加强对APL的细胞毒，而且可杀伤残留APL前体细胞使APL长期获缓解。意大利学者观察了12例APL经用此方法治疗90天后，RT-PCR检测PML/RARα基因，11例全部阴性，1例阳性者12个月后复发。此方法可快速持久获分子生物学缓解。 4.5 抗CD33单克隆抗体在APL的临床应用非结合人原化抗CD33单抗（HUM195）首先应用在ATRA治疗APL CR后检测PML/RARα MRNA阴性，经2-3个疗程后80%APL病人PML/RARα转阴。 2002年美国首先应用CMA-676（GO）治疗复发的老年人APL12例，一个疗程后8例获得了CR的好成绩，继而FDA批准GO 应用复发的老年人APL的一线治疗。

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