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STI571研究进展
http://www.wd999.com 2006-1-19 14:25:47
STI571是近年开发的用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）的酪氨酸激酶抑制剂，对bcr-abl激酶有高度特异性的抑制作用。由于该药物是在理解疾病分子机制的基础上，针对CML特异的分子异常进行的一种靶向治疗，因而与传统化疗药物有很大的不同，从而引起人们的普遍关注。现介绍其作用机制、体内外抗瘤作用、临床试验结果及耐药性等的最新进展。 这种药物只能用来治疗费城染色体阳性的慢粒病人，对于少数的PH染色体阴性的病的就没有效果了。 目前STI571除了用于ph阳性的慢粒、急淋治疗外，临床还试用于以下疾病的治疗： 1、作用于血小板来源的生长因子受体PDGFR的疾病:成胶质细胞瘤, 特发的嗜酸细胞增多综合征等。 2、作用于C-kit 受体的疾病：胃肠间质瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、Ewing\’s 肉瘤等。 临床研究表明，STI571治疗干扰素耐药的慢性期慢粒患者有极好疗效，有效率可达95％以上。然而在治疗慢粒急变期及Ph+的急淋患者时效果却并不理想，有效率仅50%~70％，有60％的慢粒急变患者及所有的急淋患者在治疗后数周或数月内复发。 STI571耐药机制极为复杂，包括以下几个方面： 可以通过点突变、BCR-ABL基因扩增等使酪氨酸激酶重新活化；也可以是白血病细胞出现不依赖BCR-ABL酪氨酸激酶活性的生长和增殖；另外，血浆中出现与STI571结合的某种物质及到达靶部位的STI571减少等也可能降低其作用，表现为患者对STI571治疗无反应或反应降低。 STI571是肿瘤靶向性治疗中的一个里程碑式的药物。其在应用中存在的问题有：1.STI571的耐药问题：BCR/ABL阳性细胞在低浓度STI571的环境中长期培养,产生了耐药现象。推测耐药发生机理最可能是BCR/ABL阳性细胞在这种条件下发生BCR/ABL基因的扩增和过度表达，亦有提示耐药可能涉及多种机理。临床试验中也发现,CML急性淋巴细胞变的患者在STI571应用初期反应良好,但平均缓解期远低于慢性期患者，从而影响了疗效。 2.STI571潜在的抗肿瘤疗效与副反应已经明确，STI571并非绝对特异的PTK抑制剂,除抑制BCR/ABLPTK活力外，对PDGFR β PTK和干细胞因子的配体 PTK活力也存在同等程度的抑制。 3.STI571与其他nt-kerning: 1.0pt; mso-ansi-language: EN-US; mso-fareast-language: ZH-CN; mso-bidi-language: AR-SA; mso-fareast-font-family: 宋体\">CML治疗药物的联合用药：STI571可与ZH-CN; mso-bidi-language: AR-SA; mso-fareast-font-family: 宋体\">INFα、柔红霉素和阿糖胞苷等CML常用治疗药物联合应用，但是不宜与羟基脲合用。在nt-family: 宋体\">CML细胞体外实验中研究发现，STI571与INF: 宋体; mso-ascii-font-family: Tahoma; mso-hansi-font-family: Tahoma; mso-bidi-font-family: Tahoma; mso-font-kerning: 1.0pt; mso-ansi-language: EN-US; mso-fareast-language: ZH-CN; mso-bidi-language: AR-SA\">α、柔红霉素、羟基脲和阿糖胞苷等CML常用治疗药物联合时，STI571amily: Tahoma; mso-bidi-font-family: Tahoma; mso-font-kerning: 1.0pt; mso-ansi-language: EN-US; mso-fareast-language: ZH-CN; mso-bidi-language: AR-SA\">与羟基脲联合时,抗增殖作用减轻,o-ansi-language: EN-US; mso-fareast-language: ZH-CN; mso-bidi-language: AR-SA\">而与其他几种药物均有协同作用,提示STI571 guage: AR-SA\">不宜与羟基脲合用。
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