多发性骨髓瘤治疗药物研究进展————肿瘤-癌症-中国抗癌在线——中国医促会中医肿瘤防治中心(专业委员会)主办

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多发性骨髓瘤治疗药物研究进展

http://www.wd999.com 2006-1-19 14:25:47

近年来临床多发性骨髓瘤 (MM) 治疗取得了较大进展，大剂量化疗和自体造血干细胞移植改善了患者的总生存率和无病生存率，但复发仍不可避免。仅有异基因造血干细胞移植可以根治MM，但因受到年龄和供体的限制，只有少数患者可以接受这一治疗。寻找新的治疗方法成为临床关注的焦点。目前以MM发病机制中某些特定环节为治疗靶点，开发了一些非细胞毒药物，有些已用于临床治疗，有些正在进行临床研究。 1 沙利度胺 (thalidomide) 沙利度胺 (反应停) 最初作为镇静剂进入市场，后用于减轻孕妇晨吐，因导致了著名的“反应停事件”而一度撤出市场。进一步研究发现其致畸原因是抑制了胎儿发育过程中的新生血管形成，遂用于治疗白塞病、麻风结节性红斑等与新生血管形成异常有关的疾病，并获得一定效果。由于基础及临床研究均提示，新生血管形成在MM发病机制中有重要作用，所以本品被引入MM的治疗。 1.1 作用机制最初认为本品可能通过减少新生血管形成而发挥治疗作用，但进一步研究发现本品对MM细胞有多方面的作用：经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤直接杀伤肿瘤细胞；改变肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用，并能通过调节细胞因子的分泌而影响肿瘤生存和生长；抑制刺激新生血管形成的调控因子血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡；提高CD8+细胞水平，促进白介素-2(IL-2)和g干扰素(IFN-g)分泌，增强自然杀伤细胞 (NK) 对肿瘤细胞的杀伤力。 1.2 用于治疗难治性和复发性MM 1999年，Singhal等首次报道了本品对84例难治性MM患者的治疗效果。口服本品的起始剂量为一日200mg，根据患者耐受情况每周递增200mg，最大剂量为一日800mg。结果发现本品对MM患者有明显疗效，完全缓解 (CR) 近10%，总有效率为32%。Barlogie等研究了本品对169例晚期和难治性MM患者的疗效，结果部分缓解 (PR) 达30%，完全和近完全缓解达14%，无病生存期和总生存期均得到改善。上述研究肯定了本品单独应用对难治性和复发性MM的治疗作用。自此，开始尝试本品与其他药物的联合应用研究。体外，本品能够加强MM细胞系对地塞米松的敏感性。Anagnostopoulos等研究了44例复发性和难治性患者使用本品治疗的疗效。单用本品，PR达26%，无效者采用本品联合地塞米松冲击治疗后，PR提高到35%，提示两药联用能协同诱导肿瘤细胞的凋亡。47例难治性 (对大剂量地塞米松耐药) MM患者接受上述两药联合治疗，结果有效率达47% (22例)，其中CR 6例，并发现耐药患者的总生存期和缓解持续时间较复发患者均明显延长，表明本品联合地塞米松对耐药患者有确切疗效。考虑到本品无明显骨髓抑制作用，美国阿肯色大学研究观察了本品联合化疗对236例难治性MM患者的疗效。所有患者均接受两个疗程DTPACE联合治疗 (即沙利度胺、地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷的联合疗法)，结果PR达32%，完全或近完全缓解率达16%；高乳酸脱氢酶 (LDH) 患者 (98例) 的PR大于LDH水平正常者，有13号染色体异常者与其他患者的临床反应相近。表明地塞米松加本品联合静脉给药化疗是有效的诱导疗法，特别适于高危患者。Lee等研究评价了60例晚期患者接受HyperCDT方案，即环磷酰胺、地塞米松和沙利度胺联合疗法，结果CR为4%，PR为68%，改善率为12%，总有效率为84%。 1.3 对MM初发病例的疗效本品对晚期和难治性MM患者的较好疗效，推动了其在早期患者中的临床研究。Rajkumar等首先观察了沙利度胺对16例无症状冒烟型MM患者的疗效：沙利度胺的初始剂量为一日200mg，根据耐受程度每2周日剂量增加200mg，最大剂量为一日800mg，结果PR 6例，总有效率为69% (11例)。研究进一步观察了沙利度胺对延缓期MM进展的作用，结果29例稳定期冒烟型MM患者经治疗后，PR 10例 (34%)，总有效率为66% (包括M蛋白减少25%～49%)，其中３例在治疗期内仍无法控制疾病进展。Kaplan-Meier分析显示，治疗1年无进展生存率为80%，2年时为63%。表明沙利度胺对早期患者有明显作用，有可能延缓疾病进展。 1.4 不良反应本品无明显的骨髓抑制作用，常见的不良反应有镇静、嗜睡、眩晕、深静脉血栓 (DVT) 形成、周围神经炎、皮疹、虚弱感和便秘等，但停药或减量后症状多有明显改善，DVT患者在接受抗凝治疗后多可继续本品治疗，神经病变的严重性与剂量和给药时间都有关系。有研究发现本品联合化疗导致DVT增多，Zangari等分析了535例接受本品联合化疗的患者DVT发生的危险因素，发现本品与多柔比星联用时发生DVT的比例最高。其他少见的不良反应包括运动失调、震颤、头痛和无症状的窦性心动过缓等，也有患者出现下肢水肿及呼吸道感染，经治疗后多可痊愈。 1.5 剂量和给药方案目前对于本品的剂量和给药方案仍有很大争议。有研究表明本品用于晚期和复发患者存在一定的量效关系，但也有研究显示，中等剂量本品 (一日200～400mg) 对复发性MM的疗效与大剂量化疗相当，且毒性较轻。Thompson等通过文献回顾了本品用于复发性和难治性MM患者的适宜剂量，认为起始剂量应在一日50～100mg，每2周增加50～100mg，根据耐受程度，应达到最佳剂量一日400～600 mg。 2 免疫调节剂Revimid 沙利度胺对耐药和复发性MM患者有较好疗效，但其不良反应在一定程度上限制了临床应用，促使人们寻找更加低毒有效的药物。免疫调节剂Revimid从众多衍生物中脱颖而出，本品是沙利度胺的类似物，由美国Celgene公司研发。中癌症信息库中国西部合作公司成都深蓝医药科技有限责任公司原料与制造工艺 (编者按：至发稿日，该药已获欧洲药品评估署罕用药身份，试用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和转移性黑色素瘤等的治疗)。研究表明本品能显著刺激T细胞增殖、IL-2和IFN-g分泌，刺激T细胞增殖的能力是沙利度胺的50～2000倍，而刺激IL-2和IFN-g生成的能力是沙利度胺的50～100倍；能够减少肿瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附，抑制骨髓微环境产生IL-6、VEGF和TNF-a；阻断新生血管形成，促进NK细胞的抗肿瘤作用。本品对肿瘤细胞的杀伤作用明显超过沙利度胺。体外试验中，本品对MM细胞系和患者肿瘤细胞的IC50是0.4mmol/L (103.6ng/ml)，而沙利度胺即使在100mmol/L (25.8mg/ml)浓度时，对肿瘤细胞增殖的抑制作用也仅达15%～20%。动物试验证实本品能抑制肿瘤细胞在大鼠体内生长、减少新生血管形成和延长宿主生存。 Richardson等研究了本品用于MM患者的可耐受剂量和初步疗效。研究中27例复发性和难治性MM患者，分别接受一日5、10、25和50mg本品单药口服治疗，共持续4周。在24例可评估患者中，最初28天任何剂量水平均未见剂量限制性毒性反应，但28天后，一日50mg剂量组的13例患者出现了III级骨髓抑制反应；将剂量减少到一日25mg后，有12例能够耐受，据此可以认为最大耐受剂量应为一日25mg。此外，治疗28天后，M蛋白减少超过25%的患者占71% (17/24例)，其中11例曾接受沙利度胺治疗，另有2例疾病稳定无进展。各组均未见明显嗜睡、便秘或神经病变。另一项Ⅰ期临床研究将本品用于大剂量化疗后复发的MM患者，结果有近1/3患者获得肯定疗效。 Barlogie等报道了一项本品对晚期MM疗效的III期临床研究，比较了一日50mg连用10天和一日25mg连用20天，28天为一疗程的2种给药方案，发现长期低剂量给药组有效率较高。II级以上的血小板减少与治疗前血小板水平低于正常有关，提示本品引起的骨髓抑制与骨髓贮备功能受损有关。目前本品单用以及联合地塞米松进行自体移植前的诱导和移植后维持治疗的研究正在进行中。 3 蛋白酶体抑制剂bortezomib 美国千年制药公司(Millennium Pharmaceuticals) 研制的新型蛋白酶体抑制剂bortezomib (Velcade)，是以肿瘤细胞内蛋白酶体为靶点的全新药物，2003年5月获美国FDA批准上市。蛋白酶体是一种多酶复合物，能够降解细胞周期调节蛋白，引起转录因子NF-kB内源性抑制物的裂解,产生异常活化，从而上调与耐药有关的粘附分子和维持肿瘤细胞生存、增殖和迁移所需多种细胞因子的表达。本品不论是单用，还是与常规化疗药物或放疗联用，在多种体内外模型中均表现出高度抗肿瘤活性，目前认为本品在抑制NF-kB活性之外尚有其它作用机制。研究发现本品能诱导MM细胞系和耐药患者肿瘤细胞的凋亡；下调肿瘤细胞和基质细胞粘附分子的表达，从而抑制细胞粘附介导的耐药，恢复对常规化疗药物的敏感性；还能降低骨髓微环境中维持肿瘤细胞生存和增殖的细胞因子以及新生血管形成诱导因子的表达。 Aghajanian等发现，单用本品一周1次剂量达2.0mg/m2时会发生低血压和晕厥；当采取一周2次给药、持续2周后休息1周的3周方案时，会产生腹泻和神经病变等剂量限制性毒性反应；当采取一周2次给药、连续4周后休息2周的方案时，最大耐受剂量为1.04mg/m2，剂量限制性毒性反应主要是低钠血症和低钾血症。Jagannath等将54例经一线药物治疗的复发性MM患者随机分为2组，分别接受本品一周2次，单次剂量为1.0和1.3mg/m2的治疗，有效率分别为23%和35%，CR每组均有1例。Richardson等研究了202例复发性MM患者接受本品治疗，一周2次，单次剂量1.3mg/m2，连续2周后休息1周，共8个周期。在193例可评估患者中，92%曾接受联合治疗，难治性患者达91%。化疗后，总有效率达35%，其中CR 7例，近CR 12例，中位生存期为16个月，疗效持续中位时间为12个月；不良反应包括血小板减少 (28%)、疲劳 (12%)、周围神经病变 (12%) 和中性粒细胞减少 (11%) 等。 4 三氧化二砷砷剂作为药物在中国和西方医学中的应用历史悠久，20世纪中期因为较高剂量时有严重不良反应而退出市场。砷剂再次用于临床主要归因于从传统混合制剂中提纯出三氧化二砷和低剂量给药对急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的有效治疗。中国学者于20世纪70年代首先提纯了三氧化二砷并将其用于临床对照研究，发现三氧化二砷用于复发性和难治性APL患者CR (52%～92%) 较高。对其作用机制的研究提示三氧化二砷对其他肿瘤也应有一定疗效，所以逐渐将其用于MM治疗。对于三氧化二砷作用机制的研究最初集中于其对APL特征性融合蛋白 PML-RARa的降解作用，但后来发现三氧化二砷对细胞内众多靶点均有作用。目前认为：三氧化二砷对各信号转导途径有广泛影响，能引发多种改变诱导凋亡，三氧化二砷诱导凋亡敏感性的主要介质是谷胱甘肽(GSH) 和过氧化氢，线粒体跨膜电位丧失也是三氧化二砷介导的细胞凋亡的重要步骤；三氧化二砷对MM作用包括免疫调节，如显著加强淋巴因子激活杀伤细胞 (LAK) 介导的杀伤作用，上调CD38和CD54两个参与细胞相互作用分子的表达；抑制新生血管形成；清除硫醇，增加活性氧产生，使线粒体膜电位消失；三氧化二砷不仅直接作用于肿瘤细胞，还作用于微环境，减少肿瘤细胞与基质细胞粘附，抑制IL-6和VEGF产生，阻断与基质细胞粘附的肿瘤细胞增殖；还能增强地塞米松的凋亡诱导作用并能克服IL-6的抗凋亡作用。该药资料来源：中国肿瘤药品网（http://www.cancersnet.net) Munshi等将本品用于已接受过多种治疗的进展期难治性MM患者，剂量为一日0.15mg/kg。所有患者均有细胞遗传学异常，6例有13号染色体缺失，其中7例接受过2次以上自体干细胞移植和大剂量化疗。在9例可评估患者中，疗程在30天以上的4例中2例有效，1例稳定，1例疾病进展；疗程在30天以内的5例患者中2例病情保持稳定，3例疾病进展；总有效率为23%。总体耐受性较好，但常有粒细胞减少发生，经粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 等治疗后改善。该研究小组还研究了三氧化二砷对14例复发性MM患者的疗效，其中3例有效，另有1例长期稳定；这些患者对三氧化二砷基本耐受，但有11例发生血细胞减少，5例合并感染和3例深静脉血栓。 Grad等发现GSH能对抗三氧化二砷诱导的MM细胞系凋亡，用N-乙酰半胱氨酸增加GSH水平将减弱三氧化二砷的细胞毒作用。由于GSH减少与维生素C (抗坏血酸) 代谢有关，故有学者考虑通过添加维生素C清除细胞内GSH而增强三氧化二砷对耐药肿瘤细胞的作用。体外试验证实，临床剂量维生素C能降低瘤细胞中GSH水平，加强三氧化二砷引起的细胞杀伤作用，对患者肿瘤细胞也有相似作用，而单用三氧化二砷或三氧化二砷联合维生素C对正常骨髓均无明显影响。在此基础上，Bahlis等观察了6例复发性和难治性MM患者采用三氧化二砷联合维生素C治疗的疗效，方案为一日0.25mg/kg的三氧化二砷联合1g维生素C连用25天。所有患者均未发生剂量限制性毒性反应，仅1例出现粒细胞减少，2例沙利度胺治疗无效患者获得部分缓解，4例疾病稳定无进展。表明添加维生素C不会加重三氧化二砷的毒性反应，这一联合给药方案对难治性患者有效。三氧化二砷对各期MM的疗效以及毒副作用有待大样本随机临床对照研究证实。 5 结语新药的出现为MM患者的治疗带来了希望，体内外研究显示，这些新药间存在一定协同作用，考虑到各自作用机制和毒副作用的不同，可开展联合应用研究以进一步改善疗效。

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