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关于慢性粒细胞白血病

http://www.wd999.com 2006-4-29 14:16:35

慢性粒细胞白血病（CML）是一组髓细胞增殖异常的克隆性疾病。Ph染色体t (9；22)是其克隆性的细胞遗传学标记；由于其长臂互易在断裂区产生bcr—abl或abl—bcr 融合基因，现获知其产物是一种异常的酪氨酸激酶蛋白，致使骨髓细胞增殖紊乱。异常克隆源于多能造血干细胞，累及髓系以粒细胞为主的各种细胞。Ph+ CML约占95%，Ph- CML占5%，现通过分子生物学检测技术仍可测出大部分Ph- 者有 bcr 重组。
ＣＭＬ年发病率约１.5万/10万，以中年人居多。起病缓慢，临床以脾大和外周血粒细胞异常、增多为主要特征；本病分慢性期、加速期、急变期。Ｐh+ 较Ｐh- 者预后要好，目前用常规化疗尚难治愈，中位生存期平均为４２个月，大多以急粒变、急淋变或急单变而告终。
【诊断要点】 -
一、慢性期诊断标准
１．Ｐh染色体阳性和／或bcr—abl融合基因阳性并有以下任何一项者可诊断。
（１）外周血细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞１０％，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜５％～１０％。
（２）骨髓粒系高度增生，以中性中幼、晚幼、杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜１０％。
２．Ｐh 染色体阴性和bcr—abl融合基因阴性者，须有以下（１）～（４）项中的３项＋第（５）项可诊断。（１）脾大。
（２）外周血：白细胞计数持续升高＞３０×109/升，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞１０％，嗜碱粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜５％～１０％。
（３）骨髓象：增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）＜１０％。
（４）中性粒细胞碱性磷酸酶（ＮＡＰ）积分降低。
（５）能排除类白血病反应、慢性粒单核细胞白血病（ＣＭＭＬ）或其他类型　的骨髓增生异常综合征、其他类型的骨髓增生性疾病。
二、加速期诊断标准
具有下列２项，即可考虑本期。
不明原因的发热、贫血、出血加重，和／或骨骼疼痛。
２．脾脏进行性肿大。
３．不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。
４．原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）在血中和／或骨髓中＞１０％。
５．外周血嗜碱粒细胞＞２０％。
６．骨髓中有显著的胶原纤维增生。
７．出现Ｐh以外的其它染色体异常。
８．对传统的抗慢粒药物治疗无效。
９．ＣＦＵ－ＧＭ增殖和分化缺陷，集簇和集落的比值增高。
三、急变期诊断标准
具有下列之一者可诊断为本期。
原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）或原淋+幼淋，原单＋幼单在外周血或骨髓中＞２０％。
２．外周血中原始粒＋早幼粒细胞＞３０％。
３．骨髓中原始粒＋早幼粒细胞＞５０％。
４．有髓外原始细胞浸润。
此期临床症状，体征比加速期更恶化，ＣＦU—GM培养呈小簇生长或不生长。
【治疗原则】
治疗目的在于控制症状、延长生存期或延缓急变、争取根治３类；故在制定治疗方案　时，应根据病情、病期，因人而异采取不同的措施。
一、慢性期治疗
１．化疗
（１）马利蓝4~8mg/日分２～３次服用，对控制症状８０％以上有良效。缺点有骨髓受抑时间长，治疗有关的肺纤维化、阿狄森病等，故不宜久服，当白细胞降至２０×109/升以下时，宜减量至２mg/日或停服。
（２）羟基脲１～３g/日空腹服，起效快，较少出现严重骨髓抑制，故明显优于马利蓝，可首选。惟作用时间短，常需用维持量（0.5~1.5g/日）.WBC＜20×109/升时应减量；＜５×109/升则停药。
（３）小剂量阿糖胞苷：１５～３０mg/(m2./日)持续静脉滴注。
（４）异靛甲：７５～１５０mg/日分２～３次口服。
（５）联合化疗：一般用于单药效果不佳者。现常选用ＡＭＬ的联合化疗方案如ＤＡ、ＨＡ等，特别是含有高三尖杉脂碱（ＨＨＴ）及Ｖ－Ｐ１６的方案而取得良效者。
2.干扰素治疗
干扰素是一个可使CML患者获CCR并延长生存期和延缓急变的药物。大剂量虽CHR及CCR优于小剂量，但中位生存期分别为60m和61m类似。
干扰素与化疗药物联合应用，显示前景良好。亦有人用α—IFN300万单位隔日1次，Hu2~3g/日，WBC降至正常后用0.5~1g/日维持，取得良效。其他可能联合的药物有HHT，ATRA等。
现认为IFN治疗CML的指导原则是应早期使用，初期可加Hu，IFN的剂量宜大一般为500万单位/(m2/日)肌注，加Ara-c等药物联合可提高疗效，定期临测Ph 染色体或bcr-abl。
3．对症治疗
（1）巨脾：仍以化疗为主，无效时因巨脾造成明显压迫症状、脾亢所致的血液学异常、脾栓塞剧痛，或有破裂危险者可考虑脾切除。
（2）血小板增多：见于8%的CML患者，有并发症倾向者可用血小板分离术、IFN、或化疗。
（3）高粘滞血症：由于外周血白细胞过高引起可用白细胞分离术，或HLA相合的供者，应考虑尽早、最好在诊断一年以内施以大剂量化疗+全身照射后的异基因骨髓移植；这是目前唯一有希望根治的方法，据统计其5年生存率可达50%~70%。鉴于许多成活者的骨髓中仍持续存有Ph+细胞，有复发的可能；故治愈率如何？尚待观察。对骨髓供体来源有困难的患者，可考虑其他来源如脐血干细胞移植。
CML慢性期患者治疗相关致死的主要原因有移植物抗宿主病、感染、肺毒性、复发、出血等。二、加速期治疗
1．化疗
大剂量Ara-c。
（2）Hu与马利蓝：如后者无效时改用HU常有效；反之亦然，惟疗效不如慢性期好。
（3）Hu0.5~2.0g/日+α2bIFN3~9×106单位/日,有报道可获61%CHR。
如有骨髓纤维化时，化疗效果差且不宜用强烈化疗。
2．骨髓移植
自体骨髓移植（ABMT）能使患者重回慢性期，生存期得以延长。加速期allo-BMT，长期生存率仅20%~30%，疗效欠佳；但本法有治愈本病的可能，故仍可考虑。
3．支持疗法：如输血等。
三、急变期治疗
1．化疗
（1）具有TdT+细胞的急淋变患者可用VP或VDP方案，约25%有效。
（2）大剂量Ara-c疗法。
（3）临床新的联化方案的试用如：5杂氮胞嘧啶+米托蒽醌,反应率可达20%。
（4）Hu可作姑息治疗。
2．骨髓移植
急变是CML终末期的表现，目前各种化疗效果均不满意，如不行骨髓移植一般生存期仅半年左右，故应积极争取Allo-BMT，虽然其疗效不如慢性期，但仍有10%~20%的患者可获长期无病生存。
四、疗效标准
（一）完全缓解
1，临床：无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。
2．血象：血红蛋白＞100g/升，白细胞总数＜10×109/升，分类无幼稚粒细胞，血小板100×109/升~400×109。
（二）部分缓解
临床表现、血象、骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准
（三）未缓解
临床表现、血象、骨髓象3项中均未达到完全缓解标准及无效者。

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