胃癌化疗有哪些原则？

    目前临床上应对胃癌，主要是以切除术为主的综合性诊疗，因其初期就诊人数低，对中晚期病患单靠扩大手术切除范围往往不能清除体内所有癌细胞，常有亚临床病灶残留，大多数患者死于肿瘤复发和远处转移。当前主要存在三种化疗模式：
    (1)对进展期胃癌无法完全医治切除但无远处转移者进行的新辅助化疗；
    (2)进展期胃癌完全医治术后的辅助化疗；
    (3)针对荷瘤晚期胃癌患者的姑息化疗。
    自20世纪70年代中期以来，国内外学者对局部进展期胃癌的围手术期化疗，尤术前化疗（新辅助化疗）做了大量研究，证实了它是提高胃癌手术治治疗结果果的有效途径。新辅助化疗适应的对象主要为术前诊断III～VI期，无远处转移的胃癌患者，因此术前分期的准确性非常重要，联合超声胃镜，螺旋CT，腹腔镜及腹腔镜超声检查等诊断技术，可达到90％左右的灵敏度及特异性，将有助于选择合适的患者进行新辅助化疗。其主要优势在于：
　　(1)杀灭癌细胞，缩小肿瘤，降低临床分期，增加手术切除或完全医治性切除的机会；
　　(2)杀灭手术区域以外的亚临床转移灶，预防医源性肿瘤播散；
　　(3)获得肿瘤体内药敏资料，为术后选择辅助化疗方案提供依据；
　　(4)使肿瘤迅速进展者免于不必要的手术；
　　(5)肿瘤对化疗的反应可作为判断预后的指标之一。经过2～4个周期的新辅助化疗，可使完全医治切除的患者降低复发和转移的可能，减少术中出血，从而延长生存期；此外，不能切除者经化疗后病灶缩小，可行II期手术姑息或完全医治切除。
    术后辅助化疗目前的一般定义为对已行R0完全医治术（切除所有肉眼可见的病变，无远处转移存在且显微镜下切端阴性）者所进行的化疗。对于胃癌而言，即使将肉眼可见的癌组织完全切除，但显微水平的或远隔部位的微小转移灶仍可残留于患者体内；手术操作也可能造成肿瘤细胞的播散和转移；据研究发现肿瘤患者的血流中可能存在癌细胞；而在机体方面，手术时的麻醉和手术创伤使得免疫功能暂趋低下，出现了不利于控制肿瘤的条件；淋巴结转移的胃癌患者，复发转移的可能高，5年生存的可能仅20％～30％。
    综合上述因素，应采取化疗以防肿瘤复发和转移，随着对综合治疗模式的认识，进展期胃癌完全医治术后的辅助化疗，在国内已成为常规。但国外的多项研究却难以证实辅助化疗对延长生存期确实有效，争议颇大；而近的大规模随机对照临床试验Intergroup0116发现术后联合放化疗较单纯手术而言，可显著提高中位生存期（36月 vs .27月），3年生存的可能（50％vs.41％）和无复发生存的可能（48％ vs.31％），是否在术后化疗基础上辅以放疗，已成为研究的另一方向。
    而晚期胃癌的姑息化疗是针对发现时即无手术指征者，胃癌姑息手术后的患者，或完全医治术后复发转移而不能切除者，应采取以化学治疗为主的综合治疗。化疗应沿用至肿瘤细胞除净，或患者因癌死亡，或因不良反应剧烈无法继续进行为止，化疗期间若发现进展征象则应改变化疗方案。
    化治疗结果果的评价应兼顾生存期和生存质量，已有多项随机临床试验发现，与有效支持治疗的中位生存期（3～5月）相比，化疗可延长生存期7.5～12个月，并可以改善生活质量，因此，晚期胃肠道癌患者只要无禁忌证，原则上均应接受以化疗为主的综合治疗。
    胃癌化疗副反应的处理：
    (1)骨髓抑制：对于I度白细胞计数（WBC）或中性粒细胞（N）减少，一般不建议化疗前给予G-CSF或GM-CSF治疗，若化疗后出现WBC＜3.0×109/L或N＜1.5×109/L，可以给予G-CSF（惠尔血、洁欣、瑞白等）75～150μg，1～2次/日，连用2～3天，皮下注射；当白细胞计数>5.0×109/L时，可以停药。对于出现IV度骨髓抑制的患者，特别是发生粒细胞缺乏伴发热的患者，首先要隔离，推荐给予广谱抗生素预防或治疗，同时给予G-CSF（惠尔血、洁欣、瑞白等）150～300μg，每日2～3次，皮下注射，可以联合GM-CSF来促进骨髓恢复，缩短粒缺时间。
    (2)腹泻：化疗相关性腹泻主要是5-Fu所致，发生的可能10%～20%。5-Fu引起腹泻的原因是由于其抑制了肠道内数量很大的细菌——大肠杆菌的生长，进一步引起那些对于这种药不敏感的细菌的生长，腹泻一般较为顽固，持续约1～3周。治疗可用奥曲肽(商品名为善宁)0.1mg，皮下注射，每8小时1次。可联合运用抗生素，但有一些病例，使用抗生素会加重症状。腹泻较重者可以适当用止泻剂，如易蒙停2mg，口服，1～2次/日。同时要注意维持患者水电平衡。
    (3)过敏反应：紫杉醇药物可引起过敏反应。其原因是由于紫杉类药物需用聚氧乙基蓖麻油做溶剂，而该溶剂能诱发过敏反应。反应的发生与剂量无关，多发生于首次或第二次给药时。因此在用药前须用甲基强的松和地塞米松，以减少过敏反应。一旦发生过敏反应要停用紫杉醇。
    (4)呕吐：化疗相关性呕吐是常见的不良反应，在化疗前予以5-HT3拮抗剂和糖皮质激素可以减轻化疗时的呕吐反应。也可用胃复安10mg，肌肉注射。化疗前30分钟用镇静药或用甲基强的松龙40mg可加强昂丹司琼镇吐效果。胃肠道症状明显者可用奥美拉唑40mg加入0.9%NS100ml中静脉滴注，1次/日，以保护胃黏膜。为节省患者费用，可用西米替丁0.4g，加入0.9%NS100ml静脉滴注，代替奥美拉唑，也可以用胃复安10mg，肌肉注射。
    (5)药液外渗：化疗药毒性很大，若从血管渗出，必须及时处理，我们主张使用PICC，这样能减少药物渗出的可能性。一旦发生药物外渗，可以用注射器尽可能吸出渗液。紫杉醇渗出在第一个24小时可用冰块外敷，一日4次，每次15～20分钟；顺铂若渗出量少，可不予处理。量多时先吸出渗出药液，然后用10%的硫代硫酸钠加消毒水4～6ml，皮下注射于患处。
    (6)手足综合征：手足综合征发生的可能约为2%，主要是因为化疗药物所致神经末梢的损伤，铂类化疗药易致手足综合征，主要表现为四肢末梢感觉障碍、遇冷后四肢末梢疼痛，严重时会导致四肢末梢皮色变化，甚至是坏死。处理上主要以保暖、疏通微循环为主。
    胃癌化疗方案的进展：
    胃癌化疗方案的进展无论上述何种模式，胃癌的化疗方案基本一致，联合化疗较单药化疗而言有效情况更高，多项大规模的三期随机对照临床试验的进行，促成了化疗方案不断推陈出新，从20世纪80年代的FAM方案，到20世纪90年代初期的FAMTX，和90年代末期的FP和ECF，迄今胃癌则有更多的新药应用于临床，包括CPT－11，奥沙利铂（草酸铂），卡培他滨（capecitabine）和紫杉类药物等。尽管近期有效情况不断提高，但目前仍无一种化疗方案能够达到10％～15％的完全缓解，也无法使中位生存期超过1年以上，且同一化疗方案在不同个体的差异很大，至今仍无“标准”可循，目前国内胃癌化学治疗的基本特点如下。
    氟尿嘧啶类药物构成胃癌化疗的基础
   40余年来，5－FU一直是胃癌化疗的治疗和基本用药，尤其随着生化调节剂的广泛应用和氟脲嘧啶衍生物的不断研发，该药在胃癌临床化疗中的地位更加无可撼动。亚叶酸钙（CF）与5－FU合用可提高后者细胞毒性，目前已经成为胃癌联合化疗的基本组成。5－FU属时间依赖性药物，静脉持续灌注可提高有效情况，减少不良反应，尤目前便携式静脉化疗泵的使用，更易使患者耐受。
    近年来不断有新型口服氟脲嘧啶类药物问世，一种是5－FU前体药物，如卡培他滨，口服经肠吸收入肝转化，在肿瘤组织中经胸苷酸合成酶（TP）转为5－FU发挥作用，由于肿瘤组织中的TP含量较正常组织高数倍，具有靶向治疗的优势，其治疗结果大致与CF/5-FU效果相当，但其口服方便，不良反应较轻，易为患者接受，尤其适合老年患者。
    另一类口服药这是应用生化调节剂，抑制5－FU分解代谢的关键酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD），而且往往将DPD抑制剂和氟脲嘧啶类药物合成为新的制剂，称为抑制DPD的氟脲嘧啶类药物。UFT是FT－207与尿嘧啶的复方片剂，后者为DPD抑制剂，本身无抗癌作用，但在肿瘤组织中可阻碍5－FU的分解，从而明显提高肿瘤组织中5－FU的浓度，但不增加其毒性，治疗结果高于5－FU及FT－207。S－1是类似UFT的口服新药，以FT－207为主体，加入DPD抑制剂5′－氨－2，4－二羟吡啶（CDHP）阻止5－FU活化物降解，增强抗癌作用，再加入Oxo（potassium oxonate）保护肠黏膜，减少消化道反应，二期临床试验有效情况高达49％，与CDDP联合还有很强的协同作用，具有很好的临床应用前景。
    FP与ECF－常见的二联和三联化疗方案
    20世纪90年代末，CF/5-FU+CDDP(FP)的两联方案，以及在此基础上合用表阿霉素（ECF）的三联方案，很为胃癌化疗所常用。5－FU与CDDP联合化疗在日本应用广泛，治疗晚期胃癌的效果较好，且不良反应轻，不必水化，对肾脏损害较少。其理论基础认为小剂量CDDP可通过生化调节作用使5－FU增效，大剂量CDDP与5－FU则有协同作用。有研究比较FP，单用5－FU及FAM三种化疗方案，显示FP有效情况很高（51％ vs.26％ vs.25％），尽管生存期的延长并无统计学差异（37周 vs.31周 vs.29周），但FP方案仍显示一定的优势。
    5－FU、CDDP和EPI联合的ECF方案经多项临床试验证实，治疗结果由于FAMTX和5－FU、CDDP和MMC三联方案，在欧美等国很为常用，但其方案中需留置深静脉持续灌注5－FU达6个月，约有15％的患者会产生相关并发症。国内此三药联用也很为常用，但用药剂量和时间均与国外不同，治疗结果令人满意。
    作为治疗结果较为肯定的常用二联和三联化疗方案，FP和ECF已经成为多项正在进行的临床试验的对照，用以验证新药联合的有效性。