乳腺癌多产生在乳房腺上皮组织的恶性癌肿，属于一种常见的恶性癌肿之一。病发的痛苦是常人无法理解的，并且有可能面临的是摘除乳房的痛楚，其实如今的医学技术是完全可以提高乳腺癌的治疗的。乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有120万名妇女发生乳腺癌，有50万名妇女死于乳腺癌。所以很多人认为乳腺癌早期可以完全医治，到了晚期癌症转移就没治了。
    其实不然。有关专家称 ，目前早期乳腺癌的治疗可以达到75%左右，特别早期的乳腺癌的治疗可以达到95%，实际上乳腺癌的治治疗结果果还是比较好的。即使是转移性乳腺癌包括肺转移、肝转移，只要得到合理的治疗，生存的可能也比较长。
    乳腺癌预后如何解释?因为治疗手段越来越多，新药开发越来越多，乳腺癌脑转移治疗也有了很大进展，因此转移性乳腺癌患者不要轻易放弃。乳腺癌的治疗还是非常高的。
    乳腺癌转移机制研究现状与进展
    淋巴道与血道转移是导致乳腺癌治疗失败的主要原因，虽然近半个世纪以来乳腺癌的综合治疗取得了重要进展，使患者5年和10年生存的可能分别提高到70％和50％，但仍有30％以上的患者死于复发和转移。
　　近年来随着分子生物学，细胞生物学的快速发展，新的技术手段，如PCR、基因差异显示技术、转基因与基因敲除技术、细胞与分子遗传学技术、蛋白组学技术以及生物芯片技术等广泛应用于肿瘤转移的研究。使人们对肿瘤转移的分子机制有了更加深入的了解。
　　现以得知，乳腺癌的转移是一个多基因参与通过多步骤完成的复杂过程，涉及肿瘤细胞自身生长优势的获得，细胞间黏附能力的降低，癌细胞对细胞外间质和基底膜的降解与破坏，细胞骨架重构引起细胞运动与迁移，细胞因子诱导的癌细胞器官特异性定向归巢，以及肿瘤血管和淋巴管生成，癌细胞逃逸凋亡和免疫杀伤等诸多因素，而且这些因素是互相关联和相互影响的。
　　一、生长因子及其受体和细胞周期调控因子在乳腺癌转移中的作用。
　　乳腺原发癌中只有不足1%癌细胞具有形成转移灶的能力，只有获得明显生长优势的癌细胞才能完成浸润转移过程，Her-2/neu扩增是影响乳腺癌生长与转移的很重要的基因之一。在大约30％的乳腺癌中可出现Her-2基因过表达，且常导致转移。
　　现已证实Her-2具有转移启动子的作用，它通过激活PI3K/Akt生存通路使癌细胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，从而获得较强的生长优势。在乳腺癌的转移灶中Her-2基因和蛋白表达水平明显高于原发灶，而且在浸润性癌细胞的伪足中也发现高表达的Her-2蛋白，表明该基因与癌转移密切相关。
　　此外，Her-2与其他酪氨酸激酶受体家族中的其他成员一样，不仅对细胞的生长分化进行调控，而且影响细胞的运动和黏附能力，从多方面参与乳腺癌的转移过程。该基因的过度表达可促进金属基质蛋白酶（MMPs）的分泌，降解细胞外基质和基底膜，增强癌细胞的浸润能力，它与整合素α6β4相互作用可使细胞内肌动蛋白重组，促进癌细胞运动，并上调癌细胞的VEGF表达，增强癌细胞与内皮细胞黏附，从而诱导血管生成和血管植入，促进乳腺癌的转移。细胞周期蛋白家族的某些成员如cyclin D1、cyclin E及其下游的CDKs和E2F等也可通过促使癌细胞进入细胞周期，使乳腺癌获得生长优势，有助于癌转移。
　　二、细胞黏附分子在乳腺癌转移过程中的作用。
　　在肿瘤浸润转移过程中存在多种细胞黏附分子异常表达，其中以钙粘素（cadherin，cad）、连环素（catenin，cat）和CD44很为重要。正常成人乳腺组织可表达上皮型粘合素（E-cad）和胎盘型粘合素（P-cad），E-cad主要表达于腺上皮，P-cad多表达于肌上皮，两者均介导乳腺上皮的同质性黏，即上皮细胞彼此间保持密切接触以维持组织结构的完整性，良性乳腺肿瘤呈膨胀性生长，而不发生浸润与粘合素的正常表达有关。已发现在转移性乳腺癌中两种粘合素的表达均下调，P-cad下调更为显著。
　　由于细胞间黏附作用下降，使癌细胞脱离原发灶，在间质发生浸润，促进了转移的形成，特别是肌上皮细胞P-cad的显著降低，更有利于癌变的腺上皮的浸润。此外，粘合素分布状态的改变也与乳腺癌的转移有关，在具有高血道转移能力的浸润性微小乳头状癌中，粘合素主要分布于癌细胞的彼此连接面，使浸润在细胞外间质和血管内的癌细胞形成黏附在一起的团块，而团块外周面的则缺乏E-cad表达，从而导致了肿瘤细胞以集团的方式发生浸润和转移，因此便于逃逸NK细胞的杀伤，有利于转移瘤的形成。
　　β-连接素具有双重功能，在细胞膜表达时，它是E-cad/cat复合体重要组成部分，协助E-cad发挥同质性黏附功能抑制肿瘤转移；在胞浆和核表达时，则发挥WNT信号传导通路下游元件的功能，参与默写某些基因的转录，促进细胞增殖。有研究表明，乳腺癌转移灶中，癌细胞膜型β-cat表达降低或丧失，且与E-cad的变化趋势一致，提示β-cat在乳腺癌转移中有重要作用。
　　CD44是一种分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，能与细胞外基质中的纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、I型胶原和细胞骨架蛋白结合，即异质性黏附，参与癌细胞伪足形成，促进癌细胞迁移。其变异体CD44v6在高度侵袭性和淋巴结转移性乳腺癌细胞中呈高表达，因而属于促进乳腺癌转移的黏附分子。
    三、肿瘤侵袭相关蛋白酶在乳腺癌转移中的作用。
　　细胞外基质和基底膜是癌细胞脱落游走的主要障碍：肿瘤从原位增殖到侵袭转移的过程中，肿瘤细胞必须具备降解细胞外基质和血管基底膜的能力，必须借助某些酶，目前研究较多的降解细胞外基质及基底膜的酶为基质金属蛋白酶家族（MMPs）、组织蛋白酶（Cath-D）和尿激酶型纤溶酶激活物（uPA）等几种。
　　MMPs在乳腺癌研究中多见于MMP-1，MMP-2、MMP-3、MMP-9、MT1—MMP以及它们的共同抑制剂TIMP-1和TIMP-2。其中MMP-2和MMP-9是降解基底膜Ⅳ型胶原很主要的基质金属蛋白酶，乳腺癌组织中MMP-9及MMP-2均有过度表达,并与癌转移密切相关。TIMP-1水平同MMP-1、原MMP-2，激活的MMP-2、MMP-3和MMP-9呈明显相关性。TIMP-3及TIMP—4 mRNA由间质细胞产生，过度表达反映了宿主细胞对肿瘤侵袭的一种应答反应，可能是转移行为的负性调节因子。在肿瘤形成过程中MMPs和TIMPs的表达平衡发生变化，有利于恶性肿瘤的侵袭和转移。
　　Cath-D在乳腺癌中是很具活性的蛋白水解酶，在降解基底膜和基质、形成局部溶解区及构成肿瘤移动的通道这一机制中起关键作用，故多数学者认为Cath-D水平升高促进了乳腺癌的转移。乳腺癌细胞中组织蛋白酶D的分泌受雌二醇诱导，随着雌激素水平的增高，Cath—D的自主分泌增加。
　　uPA是一种丝氨酸蛋白酶，在组织中以无活性的酶的形式存在（Pro-uPA），肿瘤细胞分泌的Pro-uPA与细胞外间质中的uPA受体结合，被激活为双链活化形式，然后使纤溶酶激活，对细胞外基质和基底膜成分起降解作用，调节或参与肿瘤细胞的迁移和浸润过程，导致肿瘤细胞的淋巴道和血道转移。
　　四、化学趋化因子受体（chemokine receptor）与乳腺癌器官特异性转移的关系。
　　许多在炎症中发现的具有趋化作用的细胞因子及其受体也参与了肿瘤的转移，尤其是在肿瘤转移的器官选择方面具有重要作用，如化学趋化因子受体CXCR4和IL-6、IL-8及其受体等。已发现乳腺癌细胞可表达CXCR4，当癌细胞通过血流到达某一器官时与具有CXC配体的间质细胞结合在局部停留，通过受体与配体的相互作用可在特定的器官驻足、生长，形成新的转移瘤，这种现象类似于炎症中的白细胞的趋化运动或淋巴细胞的归巢行为，也称肿瘤的归巢性转移，有些肿瘤细胞在原发灶中只表达低水平的趋化因子受体，在浸润转移过程中，这类受体表达水平逐步增加，到达特定器官时，已具有较高的表达水平，与配体结合的能力显著加强，有人将这种现象称之为肿瘤转移中的“分子进化”过程，已有研究提示，乳腺癌的肺、骨、脑转移可能与此有关。
　　五、 新发现的乳腺癌转移相关基因。
　　近年来，陆续发现了一些新的乳腺癌转移相关基因，其确切的功能还在继续研究，Rho家族小G蛋白，包括Rho、Rac、Cdc42是细胞骨架蛋白的重要成分，它们与GTP结合后被激活，使细胞内肌动蛋白表达增加，并可与黏附分子CD44v3相结合，促使癌细胞运动，Rho 基因表达还可明显上调细胞因子和血管生成因子VEGF、Bfgf、IL-6和IL-8表达，从而通过促进癌细胞的移动、侵犯和血管淋巴管生成参与乳腺癌的转移。
　　eIF-4E是另一个新发现的乳腺癌转移促进基因，它在正常乳腺上皮中至低表达，而在乳腺癌中表达量增加3-30倍，大多数复发和转移的乳腺癌中eIF-4E的表达量增高7倍以上。研究发现eIF-4E过表达可以改变细胞形态，促进细胞增殖和转化以及促发肿瘤转移，其作用机制是能特异性地提高多种癌基因的转录活性，上调VEGF、cyclinD1、MMP9的蛋白表达，通过诱导肿瘤血管生成，提高癌细胞的存活能力和降解细胞外基质和基底膜侵犯邻近组织和血管、淋巴管等环节推动肿瘤细胞的浸润和转移进程。目前已有人将eIF-4E作为乳腺癌治疗的靶点和肿瘤复发转移的标志。
　　六、肿瘤血管生成是促进乳腺癌转移的因素 。
　　肿瘤组织获得充分的血液供应是癌细胞生存、生长和转移所必需的先决条件，许多研究已证实，乳腺癌局部的微血管密度，癌细胞的VEGF及其受体表达的升高是导致其血道转移的重要因素，炎性乳腺癌（IBC）是易发生局部淋巴道和全身血道转移的特殊类型乳腺癌。近年研究发现IBC中不仅微血管密度增加，而且存在两种特殊的肿瘤局部微循环模式：肿瘤细胞与内皮细胞彼此镶嵌排列的马赛克血管（mosaic vessels）和由肿瘤细胞围成管道，内衬PAS阳性基底膜样物质的血管生成拟态（vasculogenic mimicry）。
　　由于这两种管道的内壁由肿瘤细胞直接参与构成，癌细胞与血液直接接触，极大地增加了肿瘤血道转移机会，从而成为此型乳腺癌高血道转移的形态学基础。目前认为马赛克血管和血管生成拟态的分子基础是由于癌细胞表达了多种胚胎样基因，使癌细胞模拟胚胎时期的某些细胞表型，形成这些具有胚胎期特点的血液供应模式。
　　综上所述，乳腺癌转移是诸多因素相互作用，相互制约，相互影响的极其复杂的病理过程，任何单一因素均不能完满解释这一过程，虽然寻找新的乳腺癌转移相关基因和蛋白标记五仍然是十分重要而有益的工作，但是在基因组和蛋白质组学全谱水平上对乳腺癌转移分子机制的研究则显得更为重要。
　　近年来，国内外学者已开始应用生物芯片高通量平行检测的技术优势，对乳腺癌转移的相应基因表达谱和蛋白指纹图谱进行了研究，并基于研究结果初步进行了乳腺的分子分类研究。今后10年内在结构基因组，功能基因组水平对有关乳腺癌转移机制，早期转移预报和预后评估的研究将成为重要的研究方向，以生物信息学和系统生物学为基础的现代生命科学的理论与方法将有力地推动肿瘤转移机制的研究，某些新的抗转移治疗和药物作用靶点也将不断被发现，从而为转移性乳腺癌的分子诊断和个体化治疗奠定基础。

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