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癌症表观遗传治疗的两大热点:DNA甲基化和组蛋白尾段改变

http://www.wd999.com 2006-5-12 10:31:10

国际著名学术杂志《自然综述-药物发现》在线杂志今年一月份发表美国南
加利福尼亚大学生化和分子生物学Christine B. Yoo博士和Peter A. Jones教授
的文章，介绍了癌症表观遗传治疗的研究动态，引起了该领域许多学者的关注。
　　两位学者指出，癌症的发生与进展是由遗传和表观遗传事件控制的。与遗传
改变几乎是不可能逆转的不同，表观遗传异常是有可能逆转的，可以使恶变的细
胞群恢复到更正常的状态。随着许多靶向特异的涉及基因表达的表观遗传调节酶
药物的出现，利用表观遗传靶标作为癌症化学治疗与化学预防的有效而有价值的
途径正在崭露头角。
　　两位学者介绍说，表观遗传是用于描述与DNA顺序变化无关的基因表达的核
分裂和减数分裂的遗传状态。表观遗传事件在生物学的所有方面都是重要的，在
过去10年中的研究已经表明在癌症的发生与进展中具有至关重要的作用。在目前
的学术界研究最多的两个表观遗传现象是DNA甲基化和组蛋白尾段改变。
　　■DNA的甲基化过程
　　DNA是通过DNA甲基化转移酶（DNMTs）在胞嘧啶环的5-位（C5）上完成甲基
化的，在胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）岛的二核苷酸形成过程中，该甲基化的
出现几乎是惟一的，在整个基因组中由于5-甲基胞嘧啶自发地去氨基变成胸腺嘧
啶的情况出现的很少。研究发现，DNA甲基化在启动区的低水平含量或缺乏与活
跃的基因表达有关。将近50%的基因在它们的启动区与CpG岛相联（研究显示，在
基因的其他一些区域，例如基因体或基因组的其他非编码区建立了CpG岛），这
些CpG岛通常是低甲基化的，转录活性能力低。但研究发现一些甲基化不能阻滞
转录延长。与此相反，靠近转录起始位点的甲基化能阻滞转录延长从而抑制基因
表达。这个过程是通过转录阻遏蛋白例如甲基结合蛋白（MBDs）的补充来介导的，
而甲基结合蛋白是包括组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的一个大复合物的一部分。
此外，DNA甲基化还可以通过阻滞转录因子直接抑制转录。
　　■组蛋白尾段改变
　　DNA环绕着8个组蛋白的核心构成核小体，这是染色质的最小结构单位。组蛋
白的基础氨基末端尾部突出于核小体，常在转录后发生变化，包括组蛋白乙酰转
移酶（HATs）的乙酰化和由组蛋白赖氨酸转甲基酶（HMTs）进行的组蛋白甲基化。
这些变化能影响染色质的压缩松紧程度，因此在基因表达中起调节作用。例如，
乙酰基团能抑制基础组蛋白尾部的正电荷，因此削弱组蛋白和DNA带负电荷集团
之间的静电相互作用。
　　最重要的是，组蛋白H3和H4上赖氨酸残基的乙酰化与活经或开放的染色质有
关，从而使得各种转录因子能利用靶标基因来激活蛋白。与此相反，赖氨酸残基
经HDACs的脱乙酰作用导致染色质压缩和基因的失活。
　　与组蛋白赖氨酸乙酰化不同，组蛋白赖氨酸甲基化既可以导致激活，也可以
导致抑制，取决于它所位于的残基情况。这样的话，组蛋白尾残基的特殊改变可
以用作转录活性或失活的染色质的“标记物”。例如，组蛋白H3赖氨酸4（H3-K4
）甲基化是学者们熟知的“活性”标记物。“失活”的标记物包括H3-K9的甲基
化和H4-K20的三甲基化。虽然每次只有一个乙酰基团添加到赖氨酸残基，但是每
个赖氨酸残基可以出现3个甲基团。重要的是，在位于常染色质基因中的沉默区
发现单和双甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9则集中于中心体周围的异染色质
中，提示不同的甲基化状态标示明显不同的异染色质区。但是，最近在哺乳动物
染色质的活性转录区发现甲基化的H3-K9与异染色质蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基
化对转录活性的作用目前还不清楚，需要进一步的研究来定义其精确的作用。
　　目前学术界公认，组蛋白改变和DNA甲基化的关系是复杂的，它们共同作用
来确定基因表达的状态，决定细胞的生死存亡。许多DNMT抑制剂和HDAC抑制剂已
经显示具有抗肿瘤作用，目前这些抑制剂已进入了临床研究阶段。

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