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2-甲氧雌二醇 | 肿瘤血管生成抑制剂

http://www.wd999.com 2006-5-12 10:15:30
[化学名]：(17beta)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
[分子式]：C19H26O3
[CAS号]：000362-07-2
[EN]：279172
[分子量]：302.4114
[作用机制]：血管生成抑制剂/细胞凋亡诱导剂，抗肿瘤药物。
[开发公司]：EntreMed公司，安万特公司, 眼力健公司获得部分适应症授权。
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为癌症（前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等））；临床前研究（美国，适应症为老年黄斑变性）
[专利持有者]：美国波士顿儿童医院
[简介]：2-甲氧雌二醇是一种强效抗癌药物，现在正在进行治疗多种癌症的Ⅰ或Ⅱ期临床试验。2-甲氧雌二醇是雌二醇的天然代谢产物，但是对雌激素受体并没有激动作用。2-甲氧雌二醇同时具有抑制肿瘤生长和抑制血管生成作用。因此，该化合物同时作用于肿瘤本身和肿瘤的血供，兼具化疗药物和血管生成抑制剂的作用。该化合物还有抑制肿瘤转移扩散的作用，在肿瘤治疗方面有着很大的潜力。早期进行的Ⅰ和Ⅱ期临床试验表明2-甲氧雌二醇有着很好的安全性特性，和其他抗肿瘤药物联合使用还有协同作用。该化合物生物利用度低的缺点相信也会很快的解决。雌二醇通过羟化随后通过甲基化即形成2-甲氧雌二醇，2-甲氧雌二醇通过3种机制来抑制肿瘤生长：第一是抑制肿瘤细胞增殖；第二是诱导肿瘤细胞凋亡；第三是降低肿瘤的血供。但是该化合物具体的作用机制还不明了，研究表明2-甲氧雌二醇对雌激素受体的亲合性低，而且雌激素受体拮抗剂对2-甲氧雌二醇的作用也没有影响，表明2-甲氧雌二醇似乎并不是通过雌激素受体通路来起作用。
[商业背景]：2-甲氧雌二醇由EntreMed公司和安万特公司联合开发，目前正在进行每日口服2-甲氧雌二醇和每周给药的多西他赛联合使用治疗激素抵抗性前列腺癌的II期临床试验。FDA已经授予该药物治疗多发性骨髓瘤的罕见药资格。用于评价该药物治疗进展期乳腺癌患者安全性的I期临床试验早在2000年3月就在美国印地安那大学启动。第二项I期临床试验评价该药物和多西他赛联合治疗进展期乳腺癌的安全性以及确定最佳剂，于2000年9月也在印地安那大学启动。2-甲氧雌二醇最初由哈佛医学院儿童医院的科学家发现，其后EntreMed公司获得了独占的世界范围的商业授权。美国国立癌症研究所和EntreMed公司联合进行了临床前和初期临床开发工作。EntreMed公司和眼力健公司也签定了合作协议，后者获得了应用该药物治疗老年相关黄斑变性的独占性世界范围授权。EntreMed公司由此获得了4100万美元的授权费。眼力健公司还将考察使用Oculex公司的专利药物输送技术将该药直接给药到眼底的效果。
[临床试验]：临床前研究显示2-甲氧雌二醇口服具有活性，而且毒性很低。小鼠给药2-甲氧雌二醇可以抑制肺和胰腺癌的转移，引起原发肿瘤的消退，多次给药后没有观察到耐药性。早期乳腺癌患者进行的I 期临床试验也表明该化合物耐受性良好。在2002年美国新奥尔良举行的第38届临床肿瘤协会年会上公布了一项最新II期临床试验结果。在这项随机、双盲II 期临床试验中，33名激素抵抗性前列腺癌患者接受2个剂量（400和1200mg/day）的2-甲氧雌二醇给药，药代动力学研究发现400mg/day剂量组患者在第1天和第28天的平均Cmax值分别为2.2和5.5ng/mL，1200 mg/day剂量组相应的值分别为2.6和9.6ng/mL。患者的PSA 水平稳定或有了降低，血管内皮生长因子的水平也有降低。两个剂量组之前的生物利用度没有显著差异，表明该剂型吸收有限。在28天的服药周期中，稳态浓度在第8天达到。研究表明2-甲氧雌二醇在第17位的氧化使80-95%的原形物代谢，该代谢产物的活性不及2-甲氧雌二醇的十分之一。22名接受评价的病人中有3人出现AST和ALT水平的升高，升高在给药3-5周后出现，但在停药后迅速回复到正常水平。血浆2-甲氧雌二醇浓度和肝功能异常之间没有相关性。患者没有出现4级毒性反应。在该试验中发现2-甲氧雌二醇生物利用度比较低，血浆化合物浓度比期望的要低得多，但尽管如此仍然观察到了药物的抗肿瘤作用。除了前列腺癌外，该药还在进行治疗多发性骨髓瘤的II期临床试验。
[开发历史]：
2002年1月：EntreMed公司和眼力健公司签定合作协议，开始治疗老年黄斑变性临床前研究。
2001年8月：授予治疗多发性骨髓瘤罕见药资格。
2001年2月：在美国开始治疗前列腺癌II 期临床试验。
2000年12月：在美国开始治疗多发性骨髓瘤II期临床试验。
2000年3月：在美国开始进行治疗乳腺癌I 期临床试验。NOV 1999: Available for 1999年4月：和美国国立癌症研究所签定合作协议。
1997年1月：在美国开始进行临床前研究。
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