肺癌、乳腺癌、结肠癌、头-颈癌等上皮源性肿瘤是全球范围内最常见威胁人类健康的癌症杀手。近十余年，虽新抗癌药物不断开发应用，新治疗方法如靶向治疗、生物治疗等应运而生，与传统治疗方法相结合的治疗策略不断进展，上述多种肿瘤生存期仍改善甚微。如90年代新化疗药物联合铂类治疗中晚期NSCLC，中位生存期仅提高2~4个月。因此，仅仅聚焦于肿瘤早期诊断与治疗尚不足以成功控制此类疾病。癌症预防，因防微杜渐，抑制肿瘤于未起时、萌芽中，对降低肿瘤发生率及死亡率具有举足轻重的作用。
癌症预防涉及以下四方面内容：① 改变不良生活习惯 ② 早期检测筛查 ③ 肿瘤遗传危险性评价 ④ 化学预防。其中，1976年Sporn提出的化学预防概念，即应用自然的、合成的或生物化学物质逆转、抑制或阻止肿瘤发生，因其在癌症预防中的主导地位而倍受关注。化学预防分三级：一级预防即对具有高危因素(如慢性吸烟者或携带肿瘤易感基因突变以及癌症家族史)的健康人进行预防；二级预防即逆转癌前病变(如口腔粘膜白斑、结肠腺瘤)进程；三级预防系预防肿瘤复发转移以及重复癌。
肿瘤发生涉及多因素、多阶段逐渐发展过程，抑制其中一个或多个环节可能阻断或延缓肿瘤的发生发展，此为癌症化学预防的基石。近二十年，美国、西欧等国家先后进行多项基础及临床研究以探寻肿瘤有效化学预防药物。目前已证实可应用于临床的预防药物包括：三苯氧胺(Tamoxifen，TAM,)、维甲酸类（Retinoids）、COX-2抑制剂(Inhibitors of Cyclooxygenases) 、无环维甲酸（Ployprenoic acid），分别预防乳腺癌、头-颈肿瘤、结直肠癌及肝癌。尚有多项进行中的研究已初显端倪。该领域研究方兴未艾，但我国目前尚无大宗的前瞻性临床资料。本文旨在分析肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见上皮源性肿瘤化学预防临床研究的现状、前景，困难与挑战。
一、常见上皮源性肿瘤化学预防的临床试验
（一）乳腺癌
1．高危人群与癌前病变
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均位居前列。2004年美国新患者217,440例，死亡40,580例。在女性生命周期中发生乳腺癌的危险度12.6%，第二原发肿瘤(Second prinary tumor,SPT)的发生率每年0.8%。与之相关的危险因素有：年龄、肥胖、酗酒、未育、激素替代、胸部放射史、肿瘤家族史以及BRCA1/BRCA2突变携带者。目前已知具有恶变潜能的乳腺病变，包括非典型导管增生、非典型小叶增生、导管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)等。上述病变本身虽无浸润以及转移潜能，但具较高的增殖活性，故与乳腺癌浸润性增高有关。
乳腺癌化学预防，尤其一级预防的成败关键在于正确筛选高风险人群。目前广泛应用的乳腺癌风险预测模型有两种：Gail模型与Claus模型。前者基于家族史(一级或二级亲属,患乳腺癌数量及被诊为乳腺癌年龄)对个体妇女进行风险预测。后者则主要基于其患乳腺癌的一级亲属数量、初潮年龄、首产年龄、活检次数进行预测。因并未包括乳腺癌高危基因突变等分子遗传学信息以及其它乳腺癌的高危因素，故使用该模型前应进一步收集患者信息，以确定其是否适用于此模型。
2．化学预防临床试验
基于3个大规模随机临床研究结果，2000年美国FDA批准三苯氧胺(Tamoxifen)作为乳腺癌化学预防用药。其中美国的BCPT(NSABP-1)试验系人数最多的研究。入组患者系经Gail风险模型预测5年乳腺癌风险≥1.66%或小叶原位癌者（Lobular Carcinoma in Situ, LCIS）共13000例，随机分为TAM(20mg /日)以及安慰剂组。 中位随访54.6月，发现TAM组浸润性乳腺癌发生率下降49%(P<0.00001)，且TAM仅能降低ER(+)者乳腺癌发生，对ER(-)者无效；分层分析显示：TAM降低乳腺癌的最大受益者系绝经期前LCIS(相对风险=0.44)以及非典型小管增生者。此外，健康BRCA2突变携带者乳腺癌发生率下降62%，而对年龄≥35岁、BRCA1突变者的乳腺癌发生率几无影响。
同获阳性结果的另两组大规模研究，即意大利的IRTT以及 国际多中心的IBIS-1均系随机双盲对照的TAM一级预防试验研究。IRTT入组5408名既往子宫切除者，中位随访期81.2月。TAM组乳腺癌发生率0.93%，而安慰剂组4.9%(P<0.05)，高危因素妇女是TAM干预治疗的最大受益者(P=0.003)，低危因素者则非此试验获益者(1.74% vs 1.52%)。IBIS-1研究中，7152名入组者均经预测为乳腺癌高风险人群，中位随访50个月后，TAM干预组乳腺癌发生率降低32%(P=0.013)。尚有几组研究探讨TAM对乳腺癌的二级以及三级预防，如NSABP的两项研究分别聚焦于DCIS以及已经手术切除的I期ER(+)乳腺癌，结果均示TAM具预防乳腺癌作用。
目前仅一组相反报道源于英国的 RMH试验。该研究未发现TAM干预能降低高危人群乳腺癌的发生。此阴性结果可能缘于①RMH试验系一小样本有较强家族史人群的研究(n=2494)。三苯氧胺仅对ER(+)的乳腺癌有预防作用。而研究表明有较强家族史、年龄较轻以及雌激素水平较低者更易发生雌激素受体阴性的乳腺癌。②治疗持续时间不足，故影响治疗效果。BCPT试验中37%受试者坚持服用TAM 5年，而RMH试验仅3%患者服用TAM 5年。
浸润性子宫内膜癌以及深静脉血栓是服用TAM最主要的副作用。故近期研究致力于探讨副作用小的二代选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulator, SERM)的化学预防作用。雷洛昔芬(Raloxifene)系结构不同于TAM的二代SERM，对乳腺组织具有抗雌激素作用，对骨以及脂代谢则有阳性雌激素作用，故有潜在预防绝经期后妇女骨质疏松的作用。临床前期以及早期试验显示其并不增加子宫内膜癌的发生。More试验(multiple outcomes of raloxifene evaluation)分析Raloxifene对绝经期后骨质疏松妇女骨折危险性以及乳腺癌发生的影响，结果示：较之安慰剂组，Raloxifene降低65%原位癌以及浸润性乳腺癌的发生率(P<0.001)。对骨折无影响。目前正进行中的STAR试验则主要比较Raloxifene与TAM在预防绝经期后且Gail模型预测高风险人群乳腺癌发生中的作用，结果将于近期公布。
尚有多项研究致力于探讨其它靶向雌激素通路药物的乳腺癌预防作用，已显示较好前景。如近年开发的芳香化酶抑制剂主要抑制外周组织以及癌组织本身的雌激素合成，从而抑制肿瘤发生发展，因无TAM的副作用，已成为乳腺癌化学预防的侯选药物。近期两组有关乳腺癌三级预防研究引人注目。Goss等研究认为：口服来曲唑(Letrozole)2.5mg 5年能延长已经治疗(包括口服TAM 5年)的雌激素依赖性乳腺癌的无瘤生存期(P≤0.001)。本研究的终点目标是观察局部及远处转移以及对侧SPT的发生率。进一步研究结果尚待报道。ATAC试验则比较阿拉曲唑（anastrozole）与TAM对已经手术的绝经后乳腺癌患者的影响，结果示anastrozole组患者有更长的无瘤生存、更低的对侧乳腺癌以及子宫内膜癌(P=0.02)、静脉血栓事件(P=0.0006)、脑血管意外(P=0.0006)的发生率。
综上，FDA批准TAM作为乳腺癌预防用药是二十年癌症化学预防研究领略的标志性成就。多项研究已经证明TAM预防健康高危人群乳腺癌发生以及乳腺癌患者疗后第二重复癌(SPT)的作用。不过，所致子宫内膜癌以及静脉血栓限制其临床应用。目前几项研究初步显示二代SERMs以及芳香化酶抑制剂具低毒高效癌症预防作用。尚需大宗随机临床研究证实。某些非SERMs药物，如维生素A类衍生物芬维A胺(4-HPR)对早期乳腺癌、DCIS及SPT的预防作用亦初显端倪; COX-2抑制剂则可能对ER(+)及ER(-)的乳腺癌均有抑制作用。此外，未来研究还将致力于探讨多酚E(绿茶提取物)，抗血管生成、上皮生长因子受体抑制剂以及ras抑制物的化学预防作用。
(二)结直肠癌
1．高危因素与癌前病变
结直肠癌是男性及女性癌症相关死亡的第三大疾病。其特定病因不清，但环境、营养因素与结直肠癌相关。吸烟、酗酒、高脂低纤维饮食、结直肠癌或腺瘤史及家族史系危险因素，炎性肠病、遗传性疾病如家族腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)及遗传性非息肉性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)因与结直肠癌强烈相关而系高危因素。
遗传学高危因素包括结肠腺瘤样息肉病基因(APC)及错配修复基因(MMR)突变等。APC突变为FAP 分子遗传学基础，可促进腺瘤向癌的转化；HNPCC则与MMR的胚系突变有关，其5个MMR亚型（MSH2、MLH1、PMS1、PMS2、MSH6）中的一个或多个发生突变，均可致错配修复功能缺失，DNA复制时错配增加，发生微卫星不稳定(MSI)，从而使细胞向恶性转化。
2．临床试验
尽管流行病学研究饮食与结直肠癌关系令人鼓舞，但多项临床试验并未显示纤维素、β-胡萝卜素、维生素 A、C、E的干预具预防结肠癌作用。钙通过结合胆汁及脂肪酸而抑制结肠上皮细胞的增生。研究发现结直肠腺瘤患者口服碳酸钙4年，可有效减低结直肠癌的发生(相对危险度0.85，P=0.03)。但并未明确此类药物能否预防侵袭性结肠癌或具有生存期裨益。
目前结直肠癌的化学预防聚焦于非甾体抗炎药物NSAIDs的研究。美国Physician’s Health Study入组22，071内科医师，发现阿司匹林口服对结直肠息肉及结肠癌的发生无影响。但更多研究显示服用阿斯匹林者结直肠息肉或癌的发生明显减少。AFPPS(The Aspirin/Folate PolyP Prevention Study)将1121例已经切除的结直肠腺瘤患者随机分为安慰剂组、阿司匹林81mg/日及325mg/日、叶酸1mg/日组，治疗一年后比较各组发生一或多个腺瘤或结直肠癌的危险性差异。阿司匹林81mg/日组能预防腺瘤复发(47%安慰剂组vs 38%阿司匹林81mg/日vs 45%阿司匹林325/日组，P=0.04)，减慢疾病进展。以上研究提示：①小剂量阿司匹林可能具更强的化学预防作用；② 阴性结果的研究群体为正常人，系一级预防试验，而阳性结果组则主要是三级预防试验。故NSAIDs干预可能仅对结直肠癌的某些高危人群或癌前病变，如结直肠息肉有效。
阿司匹林系COX-1抑制剂，虽抗肿瘤活性与选择性或特异性COX-2抑制剂相似，即抑制肿瘤新生血管形成、促进肿瘤细胞凋亡及提高肿瘤组织对化放疗敏感性等，但具明显的消化道反应及抑制血小板功能副作用。而高度选择性COX-2抑制剂如希乐葆（Celecoxib）因其胃肠道安全参数大为改善已成为近年结直肠癌预防研究的焦点。一项来自美国M.D.Anderson的研究将77例FAP≥5个息肉(直径≥2mm)的患者随机分为安慰剂组以及Celecoxib 100mg、400mg×Bid组，服药6个月。结果示：30例服400mg Celecoxib患者结直肠息肉平均数量降低28%(P=0.003)，息肉负荷降低30.7%，而安慰剂组分别为4.5%以及4.9%。此阳性结果成为FDA批准Celecoxib作为FAP患者治疗用药的主要依据之一。
但Celecoxib在散发性结直肠癌中的作用尚无定论。目前几组研究正集中于APC突变儿童、FAP、HNPCC及结直肠腺瘤、散发性腺瘤史病人以探讨Celecoxib单独或联合化疗、生物治疗的化学预防作用。其它具有结直肠癌化学预防潜能的药物尚包括鸟氨酸脱羧酶抑制剂DFMO、 抗VEGF抗体 Bevacizumab、 EGFR抑制剂EKI-785 等。
(三)头-颈癌
1．高危人群与癌前病变
头颈鳞癌(HNSCC)是第六大常见癌症。美国2004年新发患者38,530，死亡人数11，060。近年对局部病变多种方法治疗的优化使发病率降低，但5-年生存并无大的改进。早期及局部晚期患者疗后10%~40%将复发或发生SPTs。HNSCC相关危险因素包括吸烟、食坚果、酗酒、放射线暴露、感染HPV病毒等。31%~74%口腔癌可检到HPV，与乳突状瘤、湿疣、粘膜白斑、肿瘤相关。
目前尚无标准的可预测HNSCC的危险模型。某些特定的遗传学改变已显示较好的预测作用。Lee等分析多个生物标志物对口腔癌前病变患者预测作用。发现癌前病变或肿瘤病史以及生物标志物P53表达、染色体多形性、3P或9P的LOH是预测疾病进展的高危因素。其中阳性病史(P=0.0003)以及以上三个标志物的联合评分(P=0.0008)是最强的预测因子。
2．临床试验
起步较早的HNSCC化学预防研究主要聚焦于逆转癌前病变以及预防SPTs。维甲酸及其衍生物为细胞分化剂，可能通过肿瘤生长因子-β（TGF-β）等机制抑制细胞转化与肿瘤生长。迄今5项逆转口腔白斑的临床试验所用药物分别为13-Cis- 维甲酸（13-cRA）、异维甲酸（isotretinoin）、Vitamin A、4-HPR及β-胡萝卜素，均显示阳性结果。如Hong等首次报道高剂量13cRA组粘膜白斑体积减少67%，而对照组仅减少10%(P=0.002)；13cRA常见副作用为唇炎、颜面红斑、皮肤干糙、结膜炎。Lippman等则比较异甲维酸与β-胡萝卜素在口腔粘膜白斑中的预防作用。试验分两个阶段，即70例患者口服高剂量异维甲酸 1.5mg/Kg×3个月，后随机接受β-胡萝卜素(30mg/日)或低剂量(0.5mg/Kg/日)维持治疗9个月。结果示：高剂量异微维甲酸有效并低剂量维持组较接受β-胡萝卜素治疗组能更有效减少口腔粘膜白斑(有效率92% vs 45%，P<0.001)。3~4度毒性反应在高剂量异维甲酸为34%，低剂量维持组则12%，主要为皮肤干燥、结膜炎、高甘油三脂血症、唇炎等。
几组大样本研究则致力于预防HNSCC疗后SPT及肿瘤复发。Hong等对HNSCC术后患者进行一随机安慰剂对照、高剂量13-cRA(50~100mg/m2/日×1年)的化学预防试验，发现较之安慰剂组，高剂量13-cRA治疗可减少SPT的发生(P=0.008)，但毒性亦随之增大，且两组总生存率并无差异(57% vs 52%，P=0.39)。在此基础上，美国NCI 2000年启动一大规模临床研究以探讨低剂量13-cRA的化学预防作用。1218名HNSCC疗后患者随机接受低剂量13-cRA(30mg/m2/日×3年)以及安慰剂治疗，其中期分析显示：低剂量13-cRA可延迟肿瘤复发，对SPT发生并无影响。另两组研究即观察维甲酸单独或联合其它药物及芳香维甲酸（etretinate）与安慰剂在头-颈、肺癌中的作用，结果均为阴性。故需继续探寻合适药物以有效预防SPT/肿瘤复发。
除上述化学预防药物，近期研究亦探讨免疫调节剂联合化学药物在预防头-颈癌中的作用。一项非随机研究应用IFN-α联合a-生育酚及13-cRA治疗36例进展期癌前病变一年，能降低喉癌发生率(P=0.009)，对口腔病变无影响。该研究活检标本显示高P53表达者有低的完全缓解率(P=0.04)以及高的癌症进展率(P=0.02)。基于此，另一组生物化学预防试验给予已经治疗的44例HNSCC患者IFN-α、a-生育酚及13-cRA一年，中位随访24个月(P=0.01)。治疗组1-年及2-年SR分别为98%、91%，仅14%复发转移，1个患者发展为SPT。副反应包括疲乏(40%)、轻-中度粘膜炎、似流感样症状、恶液质、体重减轻以及周围神经炎(11%)、高甘油三酯血症(30%)。无明显血液学毒性。故生物-化学治疗是颇具前景的头-颈癌预防方式，需进一步随机研究以证实。
头-颈癌前病变由多种疾病组成，预防性治疗应依据其分子表型特点而定，单一基因异常的患者单一维甲酸或其它药物治疗即可，而多种分子表型异常疾病则需多种不同机制的药物联合应用，包括新靶点药物。目前正进行以及将要进行的研究包括探讨EGFR抑制剂、抗VEGF-R，甲基化转移酶抑制剂、 Celecoxib、Vitamiz E等在头-颈癌化学预防中的作用。
(四)肺癌
1．危险因素及癌前病变
肺癌发病率及死亡率世界范围内均居癌症之首。2004年美国新患者173,770例，死亡率超过乳腺癌、前列腺癌、结肠癌死亡总和。肺癌发生的危险因素包括吸烟、暴露于有害物质(石棉、氡等)、放射线接触史者、具有气道阻塞的COPD疾病，I期非小细胞肺癌术后患者等。目前尚无理想的可用于筛选的肺癌风险模型。研究中的新技术包括荧光纤支镜、痰分子标志物分析、低剂量螺旋CT将有望成为筛选肺癌高危人群的方法。
浸润性肺癌的发生经历一系列基因突变。因尚未发现肺癌特异性的基因改变，界定肺癌遗传学易感性十分困难。WHO报道3种不同的浸润前肿瘤性肺损害，即鳞状化生及原位癌、非典型腺瘤样增生(AAH)以及弥漫性先天性神经内分泌瘤。有研究认为肺鳞状细胞癌的多基因多步骤发生过程类似于头-颈癌的发生，但起自支气管粘膜干细胞；在腺癌，AAH损害的前体细胞是否源于干细胞并未明确，不过某些推测认为此种类型可能起始(de novo)于无损害前体的的支气管上皮。
2．化学预防试验
在肺癌一级预防中，目前三项大的研究证明生育酚、β-胡萝卜素、阿斯匹林均无预防肺癌的作用。如ATBC研究组入组29,133男性吸烟者(每日≥5支)，随机分为4组：a-生育酚、β-胡萝卜素、二者联合以及安慰剂组，随访5~8年，各治疗组均未显示生存期裨益，相反发现β-胡萝卜素组肺癌发生率增高18%、死亡率增高8%。CARET研究则入组18，314吸烟者(至少20包烟/年)，随机分为β-胡萝卜素+棕榈酸脂（repinyl palmitate）以及安慰剂组，中期分析显示：治疗组肺癌发生率增高28%、死亡率增高17%，试验因此而停止。
不幸的是肺癌二级预防试验面临同样困境。大部分研究均为负性结果。Amold等研究发现芳香维甲酸治疗6个月对痰非典型增生的吸烟者(≥15包/每年)并无益处。Lee等将86例支气管不典型增生或鳞状化生的重度吸烟者随机分为异维甲酸×6months组或安慰剂组，未发现化学预防的益处。Melarty等报道生育酚+β-胡萝卜素对矽肺者痰液非典型增生无逆转作用。目前仅一组二级预防试验显示阳性结果。即112吸烟者随机接受25mg ADT(anethole dithiolethione)或安慰剂治疗6个月，疗前后均查痰标本或荧光纤支镜，结果示治疗组不典型增生的进展下降19%，完全缓解增加21%。
目前3个大宗的三级预防试验仅一项显示阳性结果。Pastorino等将307例完全手术切除的I期NSCLC患者随机分为每日300,000U retinyl palmitate治疗12月与安慰剂组。中位随访46月，结果治疗组18例发展成SPT，而对照组SPT 29例(P<0.01)。两组患者预期5年生存率无显著差异(62% vs 54％，P=0.44)。而NCI 191-0001研究中，1166例I期术后NSCLC被随机分到30mg 异维甲酸以及安慰剂组。两组SPT发生率以及生存率无显著差异，接受异维甲酸治疗的吸烟者有更多的副作用。
较之乳腺癌、头-颈、结肠癌等肿瘤，肺癌化学预防研究迄今仍徘徊不前，尚无有效的药物应用于临床。目前几项二及三级预防试验正在进行中。如M.D.ACC探讨Celecoxib对有不典型增生的现在和既往吸烟者的化学预防作用，初步结果令人鼓舞。Harris等给予489例肺癌患者及978例长期吸烟的健康成人服NSAIDs2年，初步结果可使患肺癌的相对危险度降低68%。 E5597研究组正观察每日200mg seleninm对1960例术后早期肺癌的辅助治疗作用。聚焦于探讨新靶向药物如Iressa (III期多中心试验)的化学预防试验亦将于近期启动。 相信肺癌化学预防研究定将走出低谷，重见曙光。
二、癌症化学预防研究的发展方向
历经二十年探索与发展，结肠癌、乳腺癌等肿瘤化学预防已初见成效，但临床可选择药物并不多见。更多肿瘤，如肺癌、宫颈癌等尚未发现有效的预防药物，研究陷入困境中。对基础及临床肿瘤学家，这意味着极大挑战，亦蕴含极大的机遇与空间。未来的癌症化学预防应致力于以下方面研究：
1．建立能有效预测癌症发生的风险模型，确定一、二、三级化学预防研究的理想人群：多种肿瘤缺乏特定的预测模型，故不能准确界定高危人群，极大地影响癌症预防研究的进展。有效预测模型的建立则依赖于对肿瘤生物遗传学特性及发展过程的深入理解，以及获得组织及血液标本中能预测肿瘤发生发展的分子标志物。故基础、临床肿瘤学家与临床流行病学家间的协作将引导癌症预防研究的走向。
2．探寻适合的中间替代标志物：在癌症预防试验，尤其一、二级预防，若以癌的发生率为终点，则存在投资大、周期长、样本量大等一系列问题。为避免此类问题，需合适的中间终点（即中间生物标志物：为癌症发生发展过程中，可检测到的与癌症危险性相关的细胞及分子水平的改变）以替代癌的发生。 理想的生物标志物应满足以下条件：① 在癌症发生的不同阶段有不同变化，且早期即可检测；② 与癌症危险性密切相关； ③ 受化学预防剂调控。
3．积极开发新的化学预防药物：目前经临床试验证实的有效化学预防药物较少，故探寻新的药物已迫在眉睫。高度选择性COX-2抑制剂、微甲酸类衍生物等对肺癌、胰腺癌、宫颈癌的预防尚待证实；随分子生物学进展，发现多种影响或决定肿瘤发生发展的重要通路以及阻断这些重要通路的抗体或小分子，如EGFR抑制剂 Tarceva, Iressa, 抗VEGF抗体Avastin等在肿瘤治疗已显令人鼓舞的前景，相信在肿瘤预防亦将起重要作用。此外，中药是我国医学宝藏中的一朵奇芭，从中筛选有效的肿瘤预防剂将有广阔的应用前景。
4．降低肿瘤复发及SPT的发生：随肿瘤治疗药物的开发应用及治疗策略与理念的进展，肿瘤病人生存期必将不断延长。完全切除术后肿瘤复发及第二重复癌 SPT将成为日夜突出的问题。笔者认为我国临床肿瘤医生及临床肿瘤科学家应更多地致力于此方面研究，根据我国肿瘤特点，探寻有效的预防肿瘤复发及SPT药物。
三、结语
较之有半个多世纪历史的肿瘤化疗，肿瘤化学预防研究起步较晚。 美国NCI及西欧等国已经意识到肿瘤化学预防在降低肿瘤发生率及死亡率中的重要地位，近十年投入大量基金用于大规模课题研究。我国系发展中国家，尚难投入大量经费于此领域。但应针对我国的高发肿瘤，如肺癌、胃癌、结直肠癌，确定真正的高危人群、设计优秀的临床试验，进行中、小规模研究以探寻有效药物。为全球肿瘤化学预防研究突破性进展提供有益的结果与信息。
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