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乳腺癌改良根治术后放射治疗现状的调查分析

http://www.wd999.com 2006-5-7 15:25:32

放射治疗与手术、化疗是乳腺癌综合治疗的主要组成部分。目前我国可手术乳腺癌的术式仍以改良根治术为主，因此乳腺癌术后放射治疗的合理应用在我国尤为重要。充分的临床证据显示，乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗能显著降低局部区域复发率，增加患者的肿瘤专项生存率和无病生存率，但是未能显著改善总生存率，这主要是因为术后放射治疗导致部分患者的心血管疾病死亡率增加，抵消了放射治疗在提高生存率上的优势[1]。由此可见，乳腺癌术后放射治疗适应症和放射治疗技术的合理选择是发挥放射治疗优势的前提。目前国际公认的乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗的适应症为肿瘤≥5cm和／或腋窝淋巴结转移≥4个，放射治疗靶区主要包括胸壁和锁骨上区[2,3]。已有资料证实，合理的术后放射治疗并不增加乳腺癌患者心血管等并发症的发生率，而且能够改善患者的总生存率[4]。
近年来我国从事放射治疗的医院、人员以及放射治疗设备发展迅速。为了全面了解我国乳腺癌改良根治术后放射治疗的现状，并对我国乳腺癌放射治疗的规范化和放射治疗人员的专业培训提供参考，特开展此项研究。
1. 材料与方法
根据中华医学会放射肿瘤学分会统计，至2001年底，我国共有放射治疗单位715家[5]。笔者于2003年1月对以上医院进行首轮信访式问卷调查，问卷内容包括乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗的适应症和放射治疗技术等（表1、表2）。2003年3月邮寄第二轮问卷调查表，内容与首次调查相同。各医院均根据自愿的方式回信，调查截止日期为2003年4月15日。
表1 问卷调查表：乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗适应症和其他一般性问题
一、贵科每年约有______例乳腺癌病人接受放射治疗，其中I、II期乳腺癌保乳术后作放射治疗的约_____例，根治术或改良根治术后作放射治疗的约_____例。
二、在根治术或改良根治术后进行放射治疗的病人中，有____ %的病人接受正规的辅助性化疗或内分泌治疗，常用的化疗方案为______________________周期数_____________。
放射治疗与化疗的顺序安排为（请选择）：
□ 先化后放 □ 先放后化 □ 化-放-化
首次化疗与手术间隔时间为____周
首次放射治疗与手术间隔时间为____周
三、贵科乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗的适应症为（请选择）：
□ T1-2 N0
□ T1-2 N0肿瘤位于内象限或中央区
□ T1-2 N1-3(+)
□ T3和／或N≥4(+)
□ 其他_________________________（若选此项，请详细填写）
表2 问卷调查表：乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗技术
照射部位适应证照射方法照射剂量（Dt）
胸壁 Ò»¡¢ 不照射 ¶þ¡¢ 照射适应证：____ ____________ 射野安排： □Co60切线照射 □__MV X线切线照射 □__MeV电子线垂照填充物： □加 □不加手术疤痕区： □加量照射 □不加量 50Gy／25次／5w 其他____________________
腋窝淋巴结 Èý¡¢ 不照射 ËÄ¡¢ 照射适应证：____ ____________ 射野安排： □Co60或X线腋锁联合野 □电子线 □其他_______________ 腋窝： □后野补量 □不补量 50Gy／25次／5w 其他_____________________
锁骨上下区 Îå¡¢ 不照射 Áù¡¢ 照射适应证：____ ____________ 射野安排： □Co60或X线 □电子线 □其他_______________ 50Gy／25次／5w 其他_____________________
内乳区 Æß¡¢ 不照射 °Ë¡¢ 照射适应证：____ ____________ 射野安排： □Co60或X线 □电子线 □其他_______________ 50Gy／25次／5w 其他_____________________
注：1、适应证一项请填写 2、选项的请在方框内打勾 3、其他请填写具体内容
2. 结果
本研究共向715家有放射治疗的医院发出问卷，收回问卷210份，回收率29.4%，共包括15223例患者。在210家医院中，肿瘤专科医院41家（19.5%），综合性医院166家（79%），还有3家医院分类不详；其中省级医院或医学院附属医院50家（23.8%），市县级医院117家（55.7%），厂矿企业附属医院19家（9.0%），军队医院21家（10%），资料比较有代表性。不同医院每年进行乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗的平均例数为73例，中位例数为50例（4~460例），占乳腺癌年放射治疗总例数的92.3%（14.3%~100%）。术后接受正规化疗或内分泌治疗的乳腺癌患者比例的中位数为90%（10%~100%），术后放、化疗顺序以“化-放-化”为主，占57.1%，“先化后放”和“先放后化”的比例分别为12.9%或8.1%，采用两种或两种以上化放射治疗顺序的医院占21.9%（图1）。手术到放射治疗的中位时间间隔为6周（1~36周）。
在术后放射治疗适应症中，包含T1-2N0、T1-2N0病变位于内象限或中央区、T1-2N＋1-3个、T3或N＋≥4个的医院比例分别为11.9%、63.8%、87.6%和97.1%（图2），其中仅以T3或N转移≥4个为术后放射治疗主要适应症的医院只占7.1%。
在放射治疗靶区中，常规照射锁骨上区的医院最多，占96.2%，其余依次为内乳区85.2%、胸壁79.0%和腋窝74.8%（图3），其中仅把胸壁和锁骨上区作为常规靶区的医院仅占4.8%。各靶区的放射治疗适应症见表3。胸壁照射以钴-60和高能X线切线野照射最多见，占45.2%，单纯电子线照射占28.3%，钴-60或高能X线与电子线混合照射占25.3%；X线能量中位值为6MV（4~8MV），电子线能量为6MeV（4~12MeV）， 34.3%的医院在照射过程中胸壁加垫填充物；胸壁的中位照射剂量是50Gy（30~60Gy），其中45~50Gy占97.6%，有9.0%的医院对胸壁手术疤痕给予补量照射。腋窝照射以钴-60和高能X线为主，占86.6%，钴-60或高能X线与电子线混合照射占12.7%；有65.6%的医院采用腋后野补量照射技术；腋窝中位照射剂量是50Gy（40~64Gy），其中45~50Gy占96.8%。锁骨上下区也以钴-60和高能X线照射为主，占61.4%，钴-60或高能X线与电子线混合照射占33.7%，有2.0%的医院采用单纯电子线照射；锁骨上下区中位照射剂量是50Gy（40~60Gy），其中45~50Gy占95.0%。内乳区单纯钴-60或高能X线照射占49.7%，钴-60或高能X线与电子线混合照射占33.0%，单纯电子线照射占15.6%；内乳区中位照射剂量也是50Gy（40~60Gy），其中45~50Gy占94.4%。
图1 乳腺癌术后放射治疗与化疗的顺序
表3 不同照射靶区采用以下适应症的医院比例（%）
适应症胸壁腋窝锁骨上下区内乳区
T T1 3.0 3.8 7.9 4.5
T2 6.0 6.4 8.4 6.1
T3 10.5 14.0 41.1 27.4
N N1 34.3 53.5 74.3 55.9
N2 6.0 6.4 2.0 0.6
N3 - 1.3 - 0.6
N转移≥4个 23.5 29.3 18.3 11.2
肿瘤位于内象限或中央区 3.0 3.2 35.1 81.6
淋巴结转移大于一定比例 5.4 5.7 - -
淋巴结清扫<10个 6.0 5.1 - -
淋巴结包膜受累 - 4.5 - -
图2 我国放射治疗单位对乳腺癌改良根治术后放射治疗适应症的认可率
图3 我国放射治疗单位对乳腺癌根治术或改良根治术后放射治疗靶区的认可率
3. 讨论
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，手术、放射治疗和全身治疗的综合应用是乳腺癌的最佳治疗模式。限于我国国情，目前改良根治术仍然是国内乳腺癌外科治疗的主要方法，据不完全统计，约占所有术式的95%，因此改良根治术后放射治疗的合理应用在我国尤为重要。近年来我国从事放射治疗的医院、人员以及放射治疗设备发展迅速，截止到2001年底，全国共有放射治疗单位715个（不包括西藏、香港、澳门和台湾），是1997年的1.6倍，从事放射治疗的人员和加速器台数分别是1997年的1.4和1.9倍[5]。在这一形势下，有必要对我国乳腺癌术后放射治疗的现状进行调查分析，从而对我国乳腺癌放射治疗的规范化和放射治疗人员的专业培训提供有益的参考。
近年来，乳腺癌术后化疗和内分泌治疗日益普及。目前至少有18个随机分组研究对术后全身治疗加或不加放射治疗进行了比较，结果一致认为术后放射治疗能够使局部和区域复发率降低2/3~3/4，其中部分研究认为术后放射治疗可以增加无病生存率甚至是总生存率[2,6]。特别是对腋窝淋巴结阳性≥4个或T3期患者，术后化疗或内分泌治疗降低局部区域复发的作用相对较弱，放射治疗仍是最有效的手段[7]。目前对化疗、内分泌治疗和放射治疗的合理顺序以及手术与术后辅助治疗的合理时间间隔还缺乏统一的认识，但总体说来，延迟放射治疗可能会导致局部区域复发率增加，术后放射治疗应在不影响化疗疗效的前提下尽早开始[8,9]。有关毒副作用的证据还显示，不应该把蒽环类药物与放射治疗同时应用［10］。
乳腺癌术后并非所有的患者都能从放射治疗中获益，因为放射治疗的绝对收益与原发肿瘤大小、腋窝淋巴结的转移状态等因素密切相关。乳腺癌术后放射治疗适应症和放射治疗技术的合理选择是发挥放射治疗优势的前提，临床证据在权衡放射治疗指征和建立放射治疗常规时至关重要。目前国际上公认的术后放射治疗适应症及其临床证据评价见表4。
1. 腋窝淋巴结转移≥4个
原则：推荐对腋窝淋巴结转移≥4个的患者行术后放射治疗
证据类型：Ⅱ
推荐级别：B
2. 腋窝淋巴结转移1~3个
原则：目前没有充分的证据显示T1-2N+1-3个的患者是否应该接受术后放射治疗
3. T3或Ⅲ期乳腺癌
原则：推荐对T3或可手术的Ⅲ期乳腺癌患者行术后放射治疗
证据类型：Ⅱ，Ⅲ
推荐级别：C
4. 某些特定条件下患者的治疗建议
原则：对于其他一些肿瘤相关、患者相关或治疗相关因素（如淋巴结清扫数目少、淋巴结包膜受侵等），目前没有充分的证据显示是否应常规应用术后放射治疗
表4 乳腺癌改良根治术后放射治疗适应症及其证据类型和级别
随机研究显示放射治疗能够显著降低腋窝淋巴结阳性患者的局部区域复发率，并可能提高总生存率[1,6]，对于这部分患者，应用现代的放射治疗技术带来的收益明显大于严重的放射治疗并发症所导致的风险，但这并不意味着所有淋巴结阳性的患者都应接受放射治疗。大量回顾性资料显示T1-2N+1-3个患者在术后、化疗后复发率很低（6%~13%）[11,14]，进一步的术后放射治疗对降低其复发率及提高生存率意义不大；但也有部分随机分组研究认为术后放射治疗能够显著降低这部分患者的局部和区域复发率，甚至提高无复发生存和总生存率[15~17]。所以国际上对T1-2N+1-3个患者正在开展大规模随机分组研究，以进一步明确术后放射治疗的作用。腋窝淋巴结转移≥4个和T3通常被认为是术后复发及预后不良的高危因素，化疗或内分泌治疗后复发率仍高达14%~36% ，未能明显降低这部分患者的局部和区域复发率。所以对≥4个腋窝淋巴结阳性或T3患者，放射治疗仍是最有效的手段[18]。很多医院对术后切缘阳性和淋巴结包膜外受累的患者进行术后放射治疗，但其合理性目前仍有较大的争议[19]，这些肿瘤相关因素和其他患者相关因素（如年龄、月经状态等）、治疗相关因素（如腋窝淋巴结清扫或检测程度、化疗方案、内分泌治疗等）一样，仍须进一步的临床研究来评价术后放射治疗的必要性。回顾性抽样调查分析显示，美国1998~1999年乳腺癌改良根治术后接受放射治疗的患者中，腋窝淋巴结转移≥4个、T3N0和Ⅲ期的患者占52%，在其他接受术后放射治疗的患者中，39%为淋巴结阴性，59%为1~3个腋窝淋巴结转移[20]。我国放射治疗医生目前对腋窝淋巴结转移≥4个、T3N0和Ⅲ期患者需进行术后放射治疗的看法较为一致，认可率高达97.1%。但仍有87.6%的医院常规对T1-2N＋1-3个的患者作术后放射治疗，有11.9%和63.8%的医院对T1-2N0、T1-2N0病变位于内象限或中央区的患者进行放射治疗，从国内已发表的回顾性分析看，术后放射治疗对这部分患者的生存率无明显影响[21]，因此其术后放射治疗的合理性值得商榷。
在确定放射治疗适应症后，最重要的步骤就是选择照射靶区和照射技术。恰当的照射靶区和合理的放射治疗技术不但可以提高乳腺癌术后放射治疗的疗效，还能够最大程度降低放射治疗并发症的发生。目前对乳腺癌术后放射治疗靶区的建议及其临床证据评价见表5。
表5 乳腺癌改良根治术后放射治疗靶区及其证据类别型和级别
1. 胸壁
原则：推荐对所有接受术后放射治疗的患者都进行胸壁照射
证据类型：Ⅲ
推荐级别：A
2. 腋窝
原则：对腋窝接受彻底或Ⅰ/Ⅱ水平淋巴结清扫的患者，不建议进行全腋窝放射治疗；目前没有充分的证据显示哪类患者能从腋窝放射治疗中获益
证据类型：Ⅲ
推荐级别：B
3. 锁骨上淋巴结
原则：腋窝淋巴结转移≥4个的患者临床复发率较高，推荐对其进行锁骨上区放射治疗
证据类型：Ⅲ
推荐级别：A
4. 内乳淋巴结
原则：对任何类型的患者，没有充分的证据决定是否应该接受内乳区放射治疗
乳腺癌根治或改良根治术后胸壁复发在所有局部和区域复发中比例最大，Fowble综合了1976~1990年间报道的10组资料，胸壁复发占所有局部和区域淋巴结复发的46%~69%，大部分组>50%[22]，因此推荐对所有接受术后放射治疗的患者都进行胸壁照射，但是对于制定胸壁照射技术常规，目前尚无充分的临床资料。目前国际上最常用的分次剂量为2Gy/f，5f/w，总剂量50Gy；对于改良根治术后局部复发高危患者，少数单位对手术疤痕区补量照射10~16Gy，但是其价值目前尚不明确；有关胸壁X（γ）线照射和电子线照射的疗效比较甚少，目前只有一组回顾性研究认为二者疗效相仿[23]；胸壁填充物的应用较为普遍，特别是对于局部晚期乳腺癌，胸壁皮肤及皮下组织获得较高的照射剂量是非常重要的，但填充物在治疗过程中应该用多久目前还不明确。本资料显示在我国乳腺癌胸壁照射中，以钴-60和高能X线切线野照射最多，单纯电子线或混合线照射也占有较大比例；剂量分割方案和总剂量较为合理；有9.0%的医院对胸壁手术疤痕给予补量照射；但是，大约2/3的医院在照射中未使用填充物，有可能导致胸壁皮肤和皮下组织剂量偏低或剂量分布欠均匀，从而影响临床疗效。
腋窝仍是我国多数医院（74.8%）乳腺癌改良根治术后的常规放射治疗靶区。乳腺癌改良根治术后腋窝区控制满意，复发率0%~4%，仅占所有局部和区域淋巴结复发的5%[7]。术后腋窝照射对降低复发收益不大，也不增加生存率，而且还会导致同侧上肢水肿、皮肤感觉异常及上肢乏力等并发症明显增多，严重影响了患者的生活质量，故不建议术后常规照射腋窝。肿瘤穿破淋巴结被膜的患者常接受腋窝放射治疗，但尚无证据显示淋巴结被膜受累增加术后腋窝复发率。腋窝淋巴结清扫不彻底的患者术后腋窝复发率较高，应予腋窝照射[24]，但是目前尚缺乏判断腋窝淋巴结清扫是否彻底的标准。所以这些特殊情况下进行腋窝放射治疗的合理性还有待于进一步的证实。
锁骨上区是术后复发较为常见的部位，仅次于胸壁[22]。本研究显示，锁骨上区是我国乳腺癌术后最常放射治疗的靶区，进行锁骨上区放射治疗认同率最高的适应症为腋窝淋巴结转移。对于腋窝淋巴结转移≥4个的患者，锁骨上区放射治疗能够将锁骨上淋巴结复发率由13%~17%降至2%~4%[25,26]，因此推荐对于这部分患者进行术后锁骨上区放射治疗。但目前没有充分的证据显示淋巴结转移1-3个的患者是否也应接受锁骨上区放射治疗，EORTC和NCIC的随机分组研究将明确这部分患者锁骨上区放射治疗的价值。
本研究显示内乳淋巴结放射治疗在我国较为常见，仅次于锁骨上区；内乳区放射治疗最常见的指征为肿瘤位于内象限或中央区和腋窝淋巴结阳性。资料报道，肿瘤位于中央区或内象限或者腋窝淋巴结阳性时，内乳淋巴结受侵率高达10%~70%[27]。但内乳淋巴结照射至今争议仍很大，因为临床上内乳淋巴结复发较为少见[18]，而且术后内乳淋巴结照射可能会导致心血管病变和肺损伤，增加患者的非肿瘤死亡率。在EORTC和NCIC目前开展的随机研究得出具体结论以前，不应把内乳区作为乳腺癌改良根治术后放射治疗的常规靶区。
总的说来，我国放射治疗医生对腋窝淋巴结转移≥4个、T3N0和Ⅲ期乳腺癌需行术后放射治疗的认识较为一致，但对T1-2N转移1-3个的患者是否需要术后放射治疗的看法尚存分歧，有待更多的临床研究来证实。除胸壁和锁骨上区外，腋窝和内乳区仍是我国多数医院的常规照射靶区，腋窝在淋巴结清扫术后的复发率较低，不必要的照射会显著增加上肢水肿的发生率，内乳区临床复发罕见，进行放射治疗的益处尚不确定，而且不合理的照射技术会增加心脏和大血管并发症。根据本次调查结果，建议在有条件时开展多中心的前瞻性临床研究，以期对存有争议的临床问题得出明确的结论，进一步提高我国乳腺癌的治疗水平。

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