靶向诊疗理念如何有效治疗恶性黑色素瘤？

    临床上治疗黑色素瘤除采用手术方法外，生物靶向诊疗理念和化学诊疗理念也是治疗恶性黑色素瘤的常用方法，化疗药物对转移性黑色素瘤的作用十分有限，单药DTIC的有效情况只有10％－25％，中位生存期8个月。联合化疗和生物化疗似乎也未能提高生存的可能。四药联合方案如Dartmouth方案（DDP+BCNU+DTIC+TAM）并不比单药DTIC更有效，而且还增加了毒性。
    在化疗同时加入细胞因子如IL-2和IFN-a确实能够提高有效情况和PFS（无进展生存期），但却并不能使患者中位总生存获益。新的化疗药物如福莫斯汀和替莫唑胺在治疗结果上也没有能够明显超过DTIC。
    因而，临床急需新的治疗手段，随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能，对EGFR和血管生成途径的深入了解，已经使我们有了新的分子靶向药物并在如乳腺癌和结肠癌的治疗中获得了令人兴奋的结果，越来越多的药物如单抗、反义核酸和激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗，这里我们主要讨论恶性黑色素瘤的靶向治疗进展。
    蛋白激酶抑制剂
    蛋白激酶可通过细胞内传导途径将信号传导至细胞核，在肿瘤细胞中这种由激酶传导的促进细胞增殖的信号常常变得异常活跃，激酶抑制剂是一种小分子的能够特异作用于细胞内的蛋白激酶，这类药物如sorafenib,Imatinib 和一种静脉用药物temsirolimus,已经在黑色素瘤患者中进行了临床实验。
    Sorafenib
    丝裂原激活的蛋白激酶途径被认为在多种恶性肿瘤中均有改变，RAF家族中的丝氨酸、苏氨酸激酶导致ERK1/2的活化，并进一步导致细胞的增殖。在黑色素细胞系中通常都能够发现B-RAF的变异，特别是一种歧义突变，引起ATP结合点（V59IE）中的缬氨酸代替谷氨酸，从而导致持续的活化，这种情况占B-RAF变异的90％，而大约70％的黑色素瘤表现出B-RAF的变异，因而它是一个抗肿瘤治疗适合的靶位点。
    Sorafenib是一种双芳基尿素小分子靶向特异抑制B-RAF和C-RAF的药物，作用于激酶的ATP结合位点，甚至在较低浓度就能够抑制野生型和突变型B-RAF的变异。另外，Sorafenib也能够抑制其它参与血管生成和肿瘤增殖的激酶受体，包括VEGFR-2,3、c-kit和PDGFR-b.动物实验证实Sorafenib明显抑制人黑色素瘤异种移植肿瘤。
    甲磺酸伊马替尼（511－571），是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，抑制C-Kit,PDGFR和BCR-ABL，已经在胃肠道间质肿瘤和慢性髓性白血病，C-Kit是与酪氨酸激酶胞内段连接的转膜受体，当细胞因子与C-Kit结合后，导致形成二聚体和自磷酸化从而激活下游信号并促进细胞增殖，伊马替尼阻断ATP结合从而阻止自磷酸化和下游的信号传导，从而抑制细胞增殖。
    在50％左右的早期黑色素瘤中均有C-Kit的表达，但C-Kit的表达在细胞发生转移后数目降低明星，相反，PDGFR在黑色素细胞呈高表达，甚至在进展阶段也高表达。
    虽然，伊马替尼能够在小鼠模型中抑制PDGFR的磷酸化，但却不能阻止黑色素瘤细胞的生长，但有实验证实伊马替尼能够抑制B16F10黑色素瘤细胞生长。
    一项Ⅱ期临床试验使用400mg Bid伊马替尼治疗转移性黑色素瘤患者，这些患者均为25％以上细胞表达c-Kit，有一个患者C-Kit表达75％以上，结果这位患者得到接近完全缓解的治疗结果，而不幸的是其它患者则是进展。
    一项I期临床试验观察了替莫唑胺（TMZ）＋伊马替尼作用，但很好结果是少数患者疾病得到稳定。一项多中心Ⅱ期临床试验用伊马替尼治疗高表达C-Kit的复发黑色素瘤病人，但结果令人失望，如何选择伊马替尼治疗有效的病人尚需要进一步的临床试验。
    抗血管生成药物
    新血管的生成在肿瘤生成与转移过程中起重要作用，几种促血管生成的细胞因子，如VEGF,bFGF和TGF-?在低氧条件下肿瘤细胞分泌明显增高，其中很重要的是VEGFa,它与内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2结合促进新生血管的形成。
    Bevacizumab
    Bevacizumab是人源化单克隆抗体可特异结合VEGF，通过抑制VEGF的生物学活性，从而抑制肿瘤微血管的生成，一项Ⅱ期临床应用Bevacizumab（15mg/kg,1次/2周）＋IFN-α治疗16例转移性恶性黑色素瘤患者，1例患者获得CR，1例患者获得PR,4例SD。
    SU5416
    SU5416是一种VEGFR－1酪氨酸激酶（flk-1）抑制剂，一项Ⅱ期临床试验应用静脉145ug,每周2次治疗31例恶性黑色素瘤患者，只有1例患者获得PR。
    MZDI-522
    另一种靶向血管生成的治疗是整和素integrinαv?3,黑色素细胞过表达整和素与其浸润性生长和转移关系密切。另外，integrinαv?3可促进bFGF的上调，而bFGF是已知的重要的促血管生成因子，MZDI-522是一种新的人源化单抗，针对integrinαv?3，正在进行Ⅱ期临床试验，转移性黑色素瘤患者随机分为DTIC 1000mg/m2 每3周和DTIC＋MZDI-522 8mg/kg/w，联合治疗组反应情况为13％，中位生存达到9.3个月，但有2例死亡可能与MZDI-522有关。
    PI-88
    PI-88是一种新的抗血管生成制剂，它能够竞争性结合血管生成因子如FGF和VEGF，并阻止细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤转移，Ⅱ期临床试验250mg/d的PI-88，每周4天，疾病控制比例为PR+SD36％。
    其他药物
    Bortezomib
    肿瘤细胞中一些重要的蛋白分子如P53或其它抑制性蛋白能够被蛋白酶系统降解，这与持续的NFｋB活化有关，NFｋB阻止细胞凋亡而促进细胞增殖，Bortezomib（PS－341）是一种低分子量小肽，可抑制蛋白酶体活性，预临床试验发现TMZ与PS－341联合有明显的抗黑色素瘤作用，但单药PS－341的Ⅱ期临床试验得到的却是阴性结果，PS－341与化疗药物联合的治疗尚需进一步的临床试验验证。
    Marimastat
    基质金属蛋白酶参与ECM的降解，这种降解是肿瘤局部浸润与远处转移必须的步骤，另外，MMP也诱导血管生成和激活生长因子。Marimastat（BB2516）是一种口服的
    MMPs抑制剂，抑制肿瘤对ECM的降解，发现黑色素瘤细胞明显上调MMP的表达，一项Ⅱ期临床试验治疗29例复发黑色素瘤患者，100ug,Bid或10ugBid的结果，2例PR,5例SD，初步显示了其对黑色素瘤患者的治疗潜力。