晚期卵巢癌预后差，目前无良好的治疗方法，其五年存活的可能低，仅为15%～20%。它与乳腺癌有某些相似的特征，能表达性激素受体，对性激素治疗中度敏感。三苯氧胺是一种能与雌激素受体结合的非激素类抗雌激素制剂，主要用于乳腺癌的预防和治疗。大量研究证实，三苯氧胺不仅可作为遗传性卵巢癌的化学预防剂，对化疗耐药的晚期卵巢癌也有明显的治疗作用。本文综述了三苯氧胺在晚期卵巢癌治疗中的应用及其与激素受体状态的关系。
    1、临床前研究
    Perez等综述了不同浓度的三苯氧胺在体外对18株人卵巢癌细胞株的影响，结果显示：三苯氧胺作用一小时未见克隆形成减少，但2μM三苯氧胺连续作用可使8株肿瘤细胞克隆形成明显减少（44%），其很大抑制比例发生在ER、孕激素受体（PR）水平大于30 fmol /mg 。将不同浓度的孕酮、甲羟孕酮、17?β类固醇、三苯氧胺、4?羟三苯氧胺、N ?去甲基三苯氧胺分别在体外持续作用17株人卵巢癌细胞株，其中1～2μM三苯氧胺、4?羟三苯氧胺对80%的卵巢癌细胞可产生很大的克隆形成抑制比例 （>70%），且呈剂量依赖性。 在ER高表达的卵巢癌PE04细胞中，增加17?β雌二醇，可刺激肿瘤细胞生长，而 4?羟三苯氧胺及三苯氧胺呈现剂量依赖性的生长抑制效应，该作用能被17?β雌二醇逆转。这在乳腺癌的研究中也有同样结果。为了了解三苯氧胺的作用机制，Mabuchi等以对顺铂耐药ER的卵巢癌细胞CAOV3和对顺铂敏感ER的卵巢癌细胞 A2780为材料，观察了MAKP系统在三苯氧胺抗增殖效应中的作用。结果显示：三苯氧胺在使细胞数呈剂量依赖性减少的同时，在不同的时间能诱导ERK、C?Jun、JNK（N?终末蛋白激酶）和p38的激活。PD98059 可抵消1μM 三苯氧胺的细胞数减少效应，抑制三苯氧胺诱导的细胞周期停滞在G1期及视网膜神经胶质瘤蛋白的脱磷酸化作用。当JAK表达一定阴性或治疗前用SB203580抵消了5μM 三苯氧胺的细胞数减少效应后，可抑制其核凋亡和三苯氧胺诱导的ADP核酸多聚酶的上升。该结果提示：ERK级联参与低浓度三苯氧胺诱导的细胞周期停滞在G1期，JNK 和p38级联参与高浓度三苯氧胺诱导的细胞凋亡。Greenberger等进行了ERA?923一种新型的抗雌激素制剂的临床前研究，发现ERA?923在体外能完全克服三苯氧胺、4?羟三苯氧胺对MCF7细胞的先天性耐药性，部分克服三苯氧胺的获得性耐药性。在荷瘤裸鼠模型中，每天口服10mg/Kg的ERA?923能抑制17?β雌二醇对MCF?7、EnCa?101（子宫内膜癌）、BG?1（卵巢癌）细胞的生长刺激作用，但缺少三苯氧胺的子宫刺激效应，其有效性和安全性大大提高。目前正进入临床研究。
    2、三苯氧胺治疗晚期卵巢癌的临床研究
    Williams评估了三苯氧胺单用治疗623例晚期复发性卵巢癌的效果，其总反应情况为9.6%（95%CI：10.4～15.6，范围0～56），其中8组研究共411例患者中有131例（31.9%）病情稳定达4周以上。Benedetti等将三苯氧胺作为化疗调节剂，与顺铂联合治疗对铂类化疗失败的晚期卵巢癌的Ⅱ期临床试验，结果显示：50例曾接受铂类化疗的晚期卵巢癌（28例对顺铂耐药， 22例对顺铂敏感）患者再次给予顺铂100mg/m2 或卡铂400mg/m2每3周一次， 同时口服三苯氧胺80mg/d，连用30天，再改为40mg/d维持，其总反应情况为50%（完全反应情况30%，部分反应情况20%）。平均反应时间为8.5个月(3～42个月)。在病灶可测量的患者中，64%对顺铂敏感者反应情况为59%，39%对顺铂耐药者反应情况为33%。总平均生存期23个月（3～48个月）。其毒性反应主要为轻或中度恶心、呕吐（76%），外周神经病43%，肾毒性4%，贫血16%，白细胞减少58%，血小板减少为16%。提示三苯氧胺与铂类联合对顺铂耐药的晚期卵巢癌有效，由于其不良反应轻，花费低，值得进一步研究。Trope等评估了三苯氧胺对647例复发性卵巢癌的治治疗结果应，总反应情况为11%。Makar综述了卵巢上皮癌对内分泌治疗的反应情况为8%。Williams分析了568例复发性卵巢癌，有59 例（10.4%）对三苯氧胺敏感。另外8组研究中，356例患者有109例（30.6%）疾病稳定达4周以上。Hofstra 等报道了三苯氧胺与促性腺激素释放激素的激动剂——戈舍瑞林联合治疗25例对化疗耐药的复发性卵巢癌患者，与10例对照组（口服十肽）比较，联合组耐受性好，无进展生存期5个月（2～96月），总生存期8个月（3～96月），有一个病人至今无进展存活已达8年之久。且联合组LH、FSH水平明显受到抑制，分别为基线值的2.6%和3.7%，对照组LH水平受抑制，但FSH明显升高。虽然三苯氧胺与戈舍瑞林联合尚未成为复发性卵巢癌的标准治疗方案，但它有可能使某些患者长期生存。由于其毒性低，对二线化疗失败的患者，三苯氧胺可能是良好的治疗方法。
    Perez等综述了三苯氧胺对卵巢癌的总反应情况为13%，低于三苯氧胺对转移性乳腺癌的反应情况，分析统计中有两个误差：三苯氧胺对转移性乳腺癌为一线化疗方案，而在卵巢癌的研究中均为晚期或治疗后复发患者，如果选择一半以上以前未超过一种治疗方案的患者(240例)，总反应情况几乎倍增，达25.8%，有8.8%完全缓解比例，而三苯氧胺治疗前病情较重者（314例），总反应情况仅为4.1%。两者差异有非常显著意义，提示治疗肿瘤的任何方法其效果均受治疗前状态的影响。另外三苯氧胺在卵巢癌治疗中未考虑其受体情况，当未常规检查受体表达情况时，乳腺癌对三苯氧胺的反应情况约为30%，低于受体阳性的报道。
    3、性激素受体与卵巢癌对三苯氧胺治疗的反应性
    性激素受体除了在某些良性或恶性肿瘤中表达外，正常卵巢也有表达。临床前实验已证实，受体表达与性激素治疗敏感性有关。Perez等报道三苯氧胺对ER(+)的人卵巢癌细胞呈现很大抗增殖效应。当ER和PR水平大于30fmol/mg时，三苯氧胺出现很大抑制效应，当小于30fmol/mg时，14个肿瘤细胞株的克隆形成抑制比例均小于50%。17?β雌二醇和三苯氧胺对ER(-)的细胞株PE04分别出现生长刺激和抑制效应，在ER(-)的人卵巢癌细胞株PE014中并无此效应。在105例的临床试验中，9例完全缓解者有8例(89%)、7例部分缓解者有6例(86%)ER呈阳性表达(≥12fmol/mg)，而82例ER(-)患者中48例(59%)疾病稳定或进展，但二者间无统计学意义。Ansink等分析了45篇2508例卵巢癌受体表达情况，结果显示：67%肿瘤ER(+)，47%PR(+)，与乳腺癌报道相似。而20篇1339例卵巢癌雌、孕激素受体的联合表达情况为，36%ER及PR均阳性，26%ER(+)，PR(-)，12%ER(-)、PR(+)，25%缺乏两种受体，这些数据低于乳腺癌中受体的表达。性激素受体主要用于预测乳腺癌对性激素治疗的反应性，而不是估计预后。卵巢癌中，考虑受体状态的关键问题也是看能否预测性激素治疗的反应性。有作者报道术后用化疗或化疗与三苯氧胺联合治疗卵巢癌，72%患者测定了受体状态，100例中23例ER(+)(≥20fmol/mg，11例在单用化疗组，11例在联合组)，38例PR(+)，但阳性值较低(>7fmol/mg)。若不考虑分期及组织学分级等其它预后因素，则受体表达与生存的可能无关。另外，三苯氧胺的治疗时机也很重要，肿瘤大，病情重及有多个不良预后因素者，治治疗结果果差。由此可见,激素的受体状态预测性激素治疗的敏感性目前尚无定论,需要进一步研究。
    综上所述，三苯氧胺治疗晚期卵巢癌有明显效果，且副反应轻，价格低廉，尤其适合对铂类或紫杉醇耐药者。但作为卵巢癌的常规辅助治疗以及性激素受体在预测性激素治疗的敏感性及判断预后方面尚需进行合理设计的大样本研究。

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