来源:世界华人消化杂志
摘要

肿瘤的发生是多基因的遗传和表遗传共同起作用的结果，表遗传学(epigenetics)是研究没有DNA序列变化，可遗传的基因表达(活性)的改变．主要涉及DNA甲基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用、基因印记等，因可引起癌遗传学途径基因的失能与获能，增加基因组不稳定，印记丢失等途径参与肿瘤的发生发展．胃癌是我国最常见的恶性肿瘤．胃癌的表遗传研究对于胃癌的发病机制，细胞免疫与防御，细胞分化以及预防治疗等方面具有十分重要的意义.



关键词：胃癌；表遗传学；DNA甲基化； 组蛋白修饰；基因组印记



滕玥, 戴冬秋. 胃癌表遗传学研究进展. 世界华人消化杂志 2005;13(19):2289-2293

http://www.wjgnet.com/1009-3079/13/2289.asp



0 引言

肿瘤的发生是多基因的遗传和表遗传共同起作用的结果．人类基因组含有两类遗传学信息，传统意义上的遗传学信息提供了生命所必需的蛋白质模板；而表遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式应用这些遗传信息的指令[1]．表遗传学1939年由Waddington首先提出，目前认为表遗传学是研究没有DNA序列变化，可遗传的基因表达(活性)的改变[2]．主要涉及DNA甲基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用(乙酰化、甲基化、磷酸化)、基因印记等.研究表明肿瘤细胞基因组的异常甲基化，染色质组蛋白的异常修饰及印记基因异常等表遗传学改变同样参与细胞癌变这一过程，并成为肿瘤细胞的一个重要特征．胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，胃癌的表遗传研究对于胃癌的发病机制，细胞免疫与防御，细胞分化以及预防治疗等方面具有十分重要的意义.



1 DNA甲基化

1.1 DNA甲基化与肿瘤 DNA甲基化是肿瘤中最常见的分子改变之一，包括基因组总体甲基化水平降低和某些基因启动区域发生高甲基化(hypermethylation).导致些现象的原因还不完全清楚.但已发现肿瘤相关基因的异常甲基化在肿瘤的形成及发展上起着重要作用.在肿瘤中，低甲基化通常发生在中度和高度重复序列，包括异色质DNA重复序列、散布的逆转录转座子(retrotransposons)和内源性逆转录病毒元件.另外低甲基化也可发生于单一序列，如一些癌基因等.低甲基化可导致染色体的不稳定.癌细胞在整体低甲基化的水平下，一些局部特定区域是高甲基化，而这种特定区域一般是跨越管家基因和肿瘤抑制基因启动子的CpG岛区.现已确认这种CpG岛高甲基化作用在肿瘤的发生发展中起到重要的作用，也是肿瘤发生中基因表达沉默的主要机制，尤其表现在肿瘤抑制基因和错配修复基因.DNA甲基化沉寂DNA修复基因.损伤DNA的及时修复是维护基因组稳定的重要机制，当DNA修复基因缺陷时，必然增加基因组的不稳定性.由于这种高甲基化具有诱导基因编码区突变和使基因失活的能力而利于肿瘤的发展.在一个癌细胞中，可有多种基因同时被异常甲基化.目前已鉴定的易高甲基化的基因包括：参与细胞周期、DNA修复、耐药性形成、分化、凋亡的基因及参与肿瘤转移和血管生成的基因.从理论上讲，一个肿瘤细胞中可有成百上千个CpG岛被异常甲基化，但研究表明并不是这样，每种肿瘤都有其自身一套基因是异常甲基化；因而根据基因甲基化图谱将肿瘤进行分类和分型是有可能的[3].



1.2 胃癌的DNA甲基化

1.2.1 p16基因 又称多肿瘤抑制基因(multiple tumor suppressor,MTS)定位于9p21，全长8.5×103(Mr8 500)，有2个内含子和3个外显子组成．其编码的蛋白是一种重要的细胞周期负调空蛋白，通过与细胞周期蛋白依赖激酶CDK4和CDK6结合而抑制蛋白激酶活性，从而抑制细胞的增殖，被认为是最重要的抑癌基因之一．Lee et al[4]最早报道了p16甲基化与胃癌的关系，他们用甲基化敏感性限制性内切酶研究了9个胃癌细胞株，发现两个有甲基化，而且不表达p16mRNA，体外以去甲基化剂5-deoxy azacytidine对胃癌细胞处理后，可见因CpG岛异常甲基化而封闭的基因重新表达．Lee et al[5]同时测定了胃癌患者肿瘤和外周血基因的异常甲基化，p16甲基化的出现率分别为66.7%和51.9%，而正常对照为阴性．结果表明血清中基因异常甲基化能如实的反映肿瘤中基因异常甲基化的情况，可作为胃癌患者的治疗筛选指标．Kang et al[6]对非肿瘤胃黏膜和胃肿瘤进行包括p16基因在内的甲基化情况进行检测，发现其在癌标本出现比肠化生和腺瘤更频繁，而在胃癌和胃癌组织附近的癌前病变中出现高甲基化现象．Shim et al[7]用甲基化特异性PCR研究了88例散发性胃癌，有微卫星不稳定性的胃癌中62%有p16的甲基化．从而发现其与胃癌的微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)有相关性．Kang et al[8]研究表明，p16在慢性胃炎、肠化生、胃腺瘤和胃癌的甲基化频率逐渐升高，分别为2.7%，7%，11.4%和43.8%，反映了癌的演变过程，也证明它是早期事件．动物实验也证明了p16甲基化是老鼠胃癌发生中常见的早期事件，其频率在胃癌演变过程中(正常胃上皮2.7%；慢性萎缩性胃炎16.7%；肠化生37.5%；胃腺瘤64.7%；胃癌82.5%)逐渐升高[9]．以上结果都证明，p16基因CpG岛发生甲基化可导致p16表达缺失，是该(责任编辑：抗癌在线)