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卵巢癌
http://www.wd999.com 2006-4-6 10:51:55

卵巢上皮癌在美国是一种相对少见的妇科肿瘤，2004年大约有25580例新发病患者，16090例患者死亡。大多数病人为晚期癌症，治疗方式为手术切除及术后以铂类为基础的化疗。过去10年期间，化疗方案的改进提高了生存率，并对复发肿瘤的治疗更为有效。此外，对遗传危险因素的深入了解使得在预防策略中采取个体化的方法成为妇女中进行双侧输卵管-卵巢切除术。本篇综述报道卵巢上皮的临床特征，重点报道术后治疗的最新进展。
流行病学和危险因素
卵巢上皮癌源自与腹膜间皮相连续的卵巢表面上皮的恶变。卵巢癌患者的中位年龄是60岁，妇女平均终生危险大约为1/70。明确的卵巢癌或乳腺癌家族史是最重要的危险因素，尽管仅大约5%的受累妇女中可检出遗传易感性。未产妇与卵巢癌危险增加相关，而口服避孕药、妊娠、哺乳与危险降低有关。总之，这些观察性研究表明生育药品可以增加卵巢癌危险，但是经过产次和不间隔校正后的后期研究并未证实这些结果。接受输卵管结扎术的妇女似乎比未手术的妇女发病危险低，尽管机制尚不清楚。
家族综合症
同时或分别有明确的乳腺癌和卵巢癌家族史(有时发生于同一名妇女年轻时)，可能与两个基因是BRCA1 和BRCA2。BRCA1和BRCA2基因分别位于染色体17q和13q，他们的基因产物涉及DNA修复。因为BRCA1和 BRCA2突变的等位基因可能遗传自父母任何一方，在危险评估期间获取完整的家族史十分重要。
特定的种族群体，例如北欧犹太人中，隐含种系BRCA1和 BRCA2突变的可能性增加。健康的北欧犹太人妇女中最常见的3种突变是BRCA1上的185 delAG 突变、BRCA1上的5382insC突变、BRCA2上的6174delT突变，总体发生率大约为2.5%。然而在确诊卵巢癌的北欧犹太妇女中，据报道这种突变的发生率高达26%～41%。据报道，具有BRCA1种系突变的妇女患卵巢癌的终生危险范围为56%～87%。尽管认识到BRCA1 种系突变携带者可于任何年龄发生卵巢癌非常重要，但是BRCA1种系突变妇女的卵巢癌发病年龄比散发患者小。
如同BRCA1 一样，BRCA2 蛋白位于细胞核，通过与蛋白RAD51结合参与DNA修复。BRCA2种系突变 妇女患乳腺癌的终生危险与BRCA1 突变携带者相似，他们患卵巢癌的终生危险大约是10%。与没有突变者相比BRCA1 或BRCA2 突变的男性有患乳腺癌是危险，患胰腺癌的危险可能也增加。与散发患者相比，BRCA1 或BRCA2 种系突变人群中卵巢癌患者自然病史的特征似乎是病程进展较缓慢。
卵巢癌危险增加的第二个家系疾病是Lynch syndrome Ⅱ;该病由DNA错配修复基因，如MSH2 (mutS同源物2)或MLH1 (mutL 同源物1)的遗传性非息肉性结肠癌，通常累及右侧结肠，有时伴有其他癌症，例如子宫内膜癌、卵巢癌或生殖泌尿道肿瘤。
BRCA1或 BRCA2种系突变妇女的预防性治疗
已知有 BRCA1 或 BRCA2 种系突变的妇女，完成生育功能后可以通过切除双侧输卵管卵巢而降低发生卵巢癌的危险，在这种情况下，这是可以选择的一种预防性方法。由于突变携带者患输卵管癌的危险也升高，所以建议将输卵管切除作为预防性手术的一部分，一些学者为确保完全切除输卵管还考虑行子宫切除术。虽然预防性双侧输卵管卵巢切除术能降低卵巢癌 的危险，但是BRCA1 和BRCA2种系突变患者似乎有患原发性腹膜浆液性癌的持续危险，该病可在预防性手术之后发生。例如，在一项回顾性研究中，Piver 等报道在1至27年期间，曾经接受预防性卵巢切除术的324例妇女中6例发生原发性腹膜浆液性癌。这种疾病在临床和组织学上类似于卵巢上皮癌，被认为代表了腹膜间皮表面的恶变。据报道BRCA1，和 BRCA2 种系突变妇女预防性切除双侧输卵管卵巢，可以降低乳腺癌的发病危险，推测其原因可能是同时或分别降低了循环中雌激素和孕激素水平。相应地，术后妇女是否应该接受雌激素补充治疗当前仍有争议。讨论其他降低乳腺癌发病危险的策略超出了本综述的范围，例如在高危人群中进行筛选、预防性乳房切除术或预防性化疗。对有卵巢癌高危因素但不愿接受双侧输卵管卵巢预防性切除的妇女，应考虑进行筛查，包括经常性的盆腔检查、血清 CA 125测定和经阴道盆腔超声检查。然而，必须强调的是，这些筛查策略往往漏诊早期卵巢癌，而且在高危人群中进行卵巢癌筛查的有效性仍未得到证实。同样的，对于有一般卵巢癌危险的妇女而言(即没有已知遗传易感性的妇女)，尚没有明确证据表明包括同时或分别测定血清CA125水平和盆腔超声检查在内的常规筛查有益处。目前至少有两项正在进行的随机临床实验对筛查在卵巢癌中的作用进行评估。最后，在突变携带者中使用口服避孕药以降低卵巢癌危险的益处尚不确定。Modan等报道在BRCA1 或 BRCA2种系突变妇女中预防性使用口服避孕药并无益处，而Narod等的早期研究则提示口服避孕药可能获益。
临床表现
卵巢癌的症状是非特异性的，通常提示存在上腹部疾病。由于腹水导致腹压增加或网膜受累，患者可能主诉腹胀、消耗不良、饱满感或胃胀。虽然大多数早期卵巢癌患者没有症状，但偶有早期患者∠卵巢扭转而表现为盆腔痛。体格检查结果各不相同，通常包括可触及的卵巢包块。因此，任何绝经后妇女卵巢不可解释地增大或绝经后妇女卵巢可触及时，应当考虑到卵巢癌。
体格检查的其结果可能包括腹水、胸腔积液和脐部包块，后者被称为Sister Mary Joseph’s 结节。这种脐部包块很少见并且是非特异的，可能与胃癌、胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和阑尾癌相关。尽管有时可观察到肺实质受累，但是卵巢癌最常见的腹腔外受累部位是胸腔。副癌综合症包括体液介导的高钙血症，伴有透明细胞组织学检查所见，还有与抗浦肯野细胞抗体相关的亚急性小脑变性。Leser-Trelat征的特点是突然出现脂溢性角化病，据报道在一些罕见病例中此征预示发生卵巢癌。也有人观察到Trousseau’s综合征(迁移性表血栓性静脉炎)、手掌筋膜炎、皮肌炎和多关节炎。
如果根据症状和体检疑诊卵巢癌时，通常行经阴道超声检查对盆腔进行进一步评估。经阴道超声检测（CT）更为敏感，并且能够提供有关包块的定性信息，有利于进一步确定治疗方案。特别是检查所见为混合性卵巢囊肿时，即同时存在实性和囊性成分，有时伴有分隔和内部回声，高度提示卵巢癌。这种囊肿通常需要手术以明确诊断。由于存在肿瘤内容物进入盆腔的危险，所以应当避免对卵巢混合性囊肿进行经皮活检。相反，单纯性卵巢囊肿囊壁光滑、囊内充满液体，不含有实性成分。这些囊肿通常是良性的，一般不需要立即进行手术治疗，但建议认真进行随访。
尽管80%以上的晚期卵巢上皮癌患者的血清CA125水平升高，但是单纯检测这个指标对于卵巢癌的诊断既不敏感也不特异。血清CA125水平升高可能与多种情况相关，例如妊娠、子宫内膜异位症、子宫肌腺病、子宫平滑肌瘤、盆腔炎性疾病、月经来潮和良性囊肿。血清CA125水平在其他恶性疾病中也升高，例如胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和结肠癌。因此，在卵巢混合性囊肿的术前评价中，CA125水平的测定并没有帮助，为明确诊断通常需要进行手术。但有腹腔或盆腔包块的绝经后妇女血清CA125水平>65U/ml，则卵巢癌的可能性增加，建议术前请妇科肿瘤医师会诊。最后，在已经诊断为卵巢癌的患者中，测定CA　125水平有助于评估患者对术后化疗的反应以及早期发现复发。
　　　　　　手术
如果根据体格检查和经阴道超声结果疑诊卵巢癌时，通常进行剖腹探查术以获得组织学证实，并进行肿瘤分期和肿瘤减积手术。需要得到组织学证实以排除卵巢混合性囊肿的其他病因，包括非上皮性卵巢癌（如间质或生殖细胞肿瘤），其他原发部位的肿瘤转移至卵巢（例如库肯勃瘤），或良性病变，如子宫内膜异位囊肿。库肯勃瘤通常是印戒细胞肿瘤，代表来自胃原发腺癌的卵巢转移癌。然而，其它部位的原发癌，例如结肠、阑尾、胆囊和乳腺（特别的小叶浸润癌）也能转移至卵巢。在剖腹探查期间进行手术分期，对指导术后决策提供了重要信息，尤其对于早期患者（下文讨论）。最后，肿瘤减积手术（初次细胞减灭术）是第1次手术的重要部分，因为残余肿瘤直径≤1cm的患者比残余肿瘤较大的患者生存率高。
标准手术方式包括腹部正中纵切口以便充分暴露上腹部和盆腔。进行经典的经腹全子宫切除、双侧输卵管卵巢切除，同时仔细探查所有腹膜表面、行网膜切除术、适当的时候进行主动脉旁淋巴结活检、对临床未受累区域进行随机活检并进行腹腔冲洗。主动脉旁淋巴结活检对于除主动脉旁淋巴结以外病灶似乎局限于卵巢的患者特别重要，因为这类患者的肿瘤分期可能较晚。国际妇产科联合会制定的卵巢癌分期。早期卵巢癌患者（Ⅰ期或Ⅱ期）的长期生存率高达80%~95%，而晚期卵巢癌患者（Ⅲ期或Ⅳ期）生存率较低（10%~30%）。卵巢上皮癌最常见的组织学类型是浆液性乳头状癌，通常伴有被称为砂砾体的钙化同心环。其他组织学类型和相关的临床特征。
尽管在诊疗卵巢癌疑似病例时，最初手术几乎总是必要的，但是必须认识到至少两组患者可以考虑采用其他方法进行治疗。第一组包括混合性卵巢囊肿和因胃肠道隐匿性出血导致缺铁性贫血的患者。当临床怀疑来自胃或其他胃肠道原发部位的库肯勃转移瘤时，在决定是否必须进行外科手术之前，应当进行内镜评估（如上消化道内镜、结肠镜或有临床指征时两种检查都做）
第二组包括疑诊卵巢癌但手术耐受性差的患者，即由于并存疾病而不能安全进行肿瘤细胞减灭术。这种情况下，合理的处理方法是通过获取可靠的活检标本或细胞学标本（如来自腹腔种植或腹水）确定卵巢癌的诊断，随后进行以铂类为基础的化疗，如下文所述。如果治疗对患者有效并且患者转变为适合手术，那么在完成3周期化疗后尝试进行肿瘤减积手术是合理的。然而，对于在初次手术时经验丰富的妇科肿瘤医师不能达到最佳肿瘤减积的患者，这种被称为中间期细胞减灭手术似乎并不能使其获益。
　　　　　　　　　　术后化疗
早期卵巢癌
大多数卵巢上皮癌患者需要接受术后辅助化疗以试图消灭残余病灶。但是，可能要识别出一个亚组的早期卵巢癌患者，这组患者单独手术治疗后5年生存率可达90%~95%，而术后辅助化疗并不能提高其生存率。这个亚组的低危患者包括 A期、1级卵巢癌；许多研究者也将ⅠA期、2级或ⅠB期1或2级卵巢癌患者，例如希望保留生育功能的ⅠA期、1级卵巢癌患者，假定已进行充分的分期，可以考虑行单侧输卵管卵巢切除术。这种情况下，如果卵巢组织学类型归为子宫内膜样癌，则进行子宫内膜活检以排除并存的子宫癌症是合理的。
具有复发高危因素的早期卵巢癌患者包括ⅠC期、Ⅰ期3级和Ⅱ期卵巢癌患者。以铂类为基础的化疗与早期卵巢癌中高危患者的总生存优势相关，尽管获益似乎限于分期不完全的患者。
由于下列原因，尽管达到最佳获益需要进行的化疗周期数尚有争议，但对早期卵巢癌中的高危患者通常使用紫杉醇和卡铂进行术后化疗。妇科肿瘤组进行的一项随机临床试验，对早期卵巢癌患者使用紫杉醇和卡铂化疗3个周期和6个周期进行比较，结果显示总体生存率没有显著差异，但据报道，接受3个周期化疗方案的患者复发率较高。尽管对于一些高危早期卵巢癌患者有进选择性地应用全腹辅助放疗，但以铂类为基础的化疗研究得更为深入，应用和也更为广泛。
晚期卵巢癌
以紫杉烷和铂类为基础的静脉化疗是目前晚期卵巢癌术后治疗的标准方案。铂的络合物如卡铂和顺铂对卵巢癌是最有活性的药物，这些药物通过与DNA形成链内交叉联结发挥作用。相反，紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛通过结合并稳定微管蛋白聚合体这一独特机制发挥细胞毒性效应。两项随机临床试验的结果显示，与不包含紫杉烷类的老的化疗方案相比，紫杉醇和卡铂联合化疗可以延长晚期卵巢癌患者的无进展生存时间和总体生存时间。肿瘤负荷不能缩减到最小的患者（残余肿瘤直径＞1cm），紫杉醇和顺铂治疗组的中位总体生存时间为37个月，而环磷酰胺和顺铂治疗组为25个月。
总之，紫杉醇作为一线用药似乎使死亡危险降低30%。第3项随机临床试验将紫杉醇作为一线化疗的一部分，结果显示生存率没有改善，其原因尚不甚明了。近期有人报道，紫杉醇和卡铂联合作为一线用药与紫杉醇和顺铂同样有效，但前者较少发生呕吐、白细胞减少和肾病。值得注意的是，对于接受最佳肿瘤减积术的晚期患者，紫杉醇和卡铂联合方案的中位总体生存时间大约是5年。尽管大多数患者能毫无困难地接受这种方案，但是出现末梢神经病变可能降低了某些患者的生活质量。关于这一点，与紫杉醇和卡铂联合用药相比，多西他赛和卡铂联合用药可以减轻神经病变且疗效相当，但骨髓抑制的作用更强。
接受紫杉醇和卡铂化疗的晚期卵巢癌患者50%以上获得了临床完全缓解，其定义为体格检查、CA125检测和CT扫描结果均正常。临床完全缓解的患者通常接受连续体格检查和CA125测定监测，当出现可疑症状、体检异常或CA125水平升高等临床指征时，接受放射检查如CT扫描。尽管二次腹探查术（二探手术）似乎能在高达75%的患者中发现亚临床病变，但是在缺乏潜在治愈性补救措施时其治疗价值尚不确定。因而，除临床实验以外通常不进行二探手术。
虽然接受了具有高度活性的一线化疗，大约20%~30%的患者在治疗期间从未获得临床缓解，持续有残余肿瘤或疾病进展的证据。预后不佳的指标有肿瘤晚期、年龄>.65岁、次佳肿瘤减积术、分级高或透明细胞组织学检查所见、术前腹水、3个周期的化疗后CA125水平未降至正常范围以及一线化疗结束后CA125最低值>20U/ml。
　
复发卵巢癌的治疗
复发一直是晚期卵巢癌患者的主要问题。由于复发卵巢癌通常不能治愈，所以治疗目标是减轻症状和预防并发症如肠梗阻。复发的常见征象是在没有症状以及体格检查或CT扫描无异常的情况下，血清CA125水平升高。CA 125水平升高被认为是唯一的复发标志物，通常比临床出现明显肿瘤要早，中位间隔时间至少3个月。因为复发卵巢癌治疗的主要目标是减轻症状，并且尚缺乏有力的证据表明早期应用细胞毒性化疗对典型的仅有标志物升高的复发患者有益处，所以这种情况下通常考虑应用激素治疗如三苯氧胺或芳香化酶抑制剂。尽管不足20%的患者对激素治疗有效，但偶有患者CA 125水平显著下降，并且一些患者疾病稳定可能延长，因而避免了细胞毒性治疗的副作用。
最后，仅标志物复发的患者出现疾病进展时，需要进行二线化疗。细胞毒性药物的选择通常依赖于距前次缓解的间隔。一线化疗结束6个月后复发的患者可能对铂类敏感，有效率 30%。对于对铂类敏感、症状轻微或肿瘤负荷小的患者，选择卡铂进行单化疗是合理的，通常耐受性好，没有明显脱发。对于某些患者，特别是症状较重和疾病快速进展者，使用以铂类为基础的联合化疗是合理的。对于首次缓解后相对较长时间(超过6~12个月)复发的患者来说，如果肿瘤可被切除，在化疗前可以考虑肿瘤减积术(第二次肿瘤细胞减灭术)。然而这种方法尚未在随机临床实验中得到检验。
一线化疗后短期缓解，时间不足6个月患者通常对(并非是如此)铂类耐药，经常接受不含铂类的化疗方案。此外，偶有一些患者接受以铂类为基础的化疗方案治疗复发时，出现进行性神经病变、累积血小板减少或对铂类过敏，需要换用其他药物。可考虑的药物包括多柔比星脂质体、托泊替康、吉西他滨、紫杉醇、口服足叶乙甙和长春瑞滨。因为据报道每种药物对铂类耐药患者的有效率范围为10%~20%，所以通常根据副作用的发生情况和给药的便利性选择药物。例如，多柔比星脂质体每月用药一次，脱发、恶心或骨髓抑制最轻，所以当主要治疗的是减轻症状时，多柔比星脂质体是合理的选择。接受多柔比星脂质体治疗的患者大约20%-30%出现手足综合征(palmar-plantar erythrodyses-thesia),　其特点是在手掌、足掌和其他皮肤压点处出现红斑、触痛和水疱形成，有时伴有粘膜炎。多柔比星脂质体(用于复发患者的其他药物也是如此)的作用可能较缓慢，需要3~4个周期才能出现明显效果。对于复发患者，托泊替康是另外一种有效的选择，研究表明采用每周给药方案可改善患者的耐受性。尽管作为治疗铂类耐药患者的单一药物，多柔比星脂质体和托泊替康研究得最为广泛，但是上文提到的其他药物可能也有效。对于复发患者尚需要更多的临床实验以确定更为有效的治疗选择。
光明前景展望
由于使用以紫杉烷类和铂类为基础的一线化疗，以及复发患者的治疗选择增多，所以过去10年内卵巢上皮癌患者的预后已显著改善。此外，现在内科医师、肿瘤科医师和遗传学顾问共同协作，识别家族综合症、实施降低危险的策略，如有选择地在一些患者中预防性切除双侧输卵管卵巢，是非常普通的事情。尽管目前尚没有有效的卵巢癌筛查方案，但蛋白组学和CA125动态测定等方法将来很有前景。从治疗的角度来看，将吉西他滨、多柔比星脂质体和托泊替康等药物作为一线治疗的研究正在进行。腹腔内应用一线化疗药物也正在接受评价，应用紫杉醇等药物维持缓解的策略也引起人们关注。人们已经发现了许多用于药物开发的分子靶点，包括由p53、溶血磷脂酸、BCL-2家族、表皮生长因子(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的通路。在新确诊患者和仅标志物复发的患者中，评价抑制VEGFR 或EGFR通路药物的临床实验正在设计当中。最后，微阵列基因表达图谱的应用有希望作为判断预后的工具，并有助于了解肿瘤患者发生耐药的机制。联合应用这些方法，有希望能进一步改善这种常见致死性疾病的生存率。
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