2005年12月17日,由美国礼来公司研制开发的世界上第一个、也是目前唯一治疗恶性胸膜间皮瘤的药物——培美曲塞(力比泰,Alimta)中国上市会在上海召开。

　　力比泰是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶。由于其独特疗效,美国食品与药物管理局(FDA)于2004年2月以快速审批途径批准力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月,美国FDA批准其第2个适应证,即治疗复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌( CLC)。截止目前,力比泰已在60多个国家被批准同时用于治疗恶性胸膜间皮瘤和 CLC二线治疗。在美国上市不到1年的时间里,力比泰已成为 CLC二线治疗最常用的标准方案。

　　力比泰是由礼来公司华裔科学家石全博士联合美国普林斯顿大学化学系经过十年的研究开发成功　　的,耗资8亿美元。礼来公司每年都会投入巨额资金用于药品研发。

　　力比泰中国上市会由国内肿瘤界知名专家廖美琳教授、吴一龙教授、石远凯教授和周清华教授主持。本版对本次会议精彩内容进行报道。

恶性胸膜间皮瘤治疗进展

　　巴西Sao Lucas医院肿瘤研究中心主任Barrios教授全面介绍了恶性胸膜间皮瘤治疗现状和力比泰治疗恶性胸膜间皮瘤的临床试验。

　　过去几十年里肿瘤科医生采用了多种不同化疗药物治疗间皮瘤患者,但实际上均未能显示对癌症有效。总体来说,单药缓解率不超过15%~20%。荟萃分析表明,含顺铂的联合化疗方案可提高缓解率。

　　力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从而抑制DNA、RNA的合成。

力比泰Ⅱ期临床研究

　　力比泰单药治疗恶性胸膜间皮瘤Ⅱ期研究共纳入62例患者,其中上皮样型占74%,Ⅲ、Ⅳ期患者分别占31%、54%。力比泰剂量为500 mg/m2。45例患者接受叶酸/B12补充治疗。结果显示,补充维生素组患者中位化疗周期数为6,未补充组为2.5,说明补充维生素可提高患者耐受性。总体中位生存时间为10.7个月,1年生存率为47.8%,缓解率为14.1%。该研究还提示,补充叶酸可减少药物毒性,同时疗效并不降低。

力比泰Ⅲ期临床研究

　　力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究共纳入448例患者,将患者随机分组,分别接受力比泰500 mg/m2 10分钟以上静脉输注d1 顺铂75 mg/m2d1,每3周1次;顺铂75 mg/m2,每3周1次(试验设计见图1)。前一阶段入组60例患者时,出现治疗相关死亡,研究者暂时停止试验。经回顾分析力比泰相关研究发现,血中同型半胱氨酸水平升高(提示叶酸/B12缺乏)的患者,毒性反应较大,于是在随后继续的试验中决定所有患者加用叶酸350~1000 μg/日。主要研究终点是生存率,次要研究终点是缓解率、疾病进展时间、生活质量。

　　两组患者基线特征具有可比性。力比泰联合顺铂组接受足量叶酸/B12补充的患者完成6个周期化疗,顺铂组完成4个周期化疗。同顺铂单药组相比,力比泰联合顺铂组患者生存期显著延长,力比泰组中位生存期为12.1个月,顺铂组为9.3个月(P=0.02);力比泰组1年生存率为50.3%,顺铂组为38.0%(P=0.012见图2)。力比泰组缓解率为41%,比顺铂组高2倍(17%,P<0.001);力比泰组疾病中位进展时间比顺铂组延长近2个月(5.7个月对3.9个月,P=0.001)。另外,力比泰组患者生活质量也得到显著改善,从治疗第4个周期开始,力比泰组肺活量就显著高于顺铂组;力比泰组总体生活质量评分显著高于顺铂组(45对38。P=0.012),在缓解其他症状(疼痛、呼吸困难、咳嗽)方面也具有显著优势。

　　补充叶酸/B12之前,力比泰组毒性反应发生率较高,其中3/4度中性粒细胞减少发生率高达40%以上,补充叶酸/B12后,毒性反应显著减少,3/4度中性粒细胞减少发生率降至23%。值得注意的是补充叶酸/B12可降低毒性反应,而疗效并不降低。

小结

●力比泰具有独特的多靶点作用机制,能同时抑制3个叶酸依赖性酶;

●力比泰联合顺铂能显著延长恶性胸膜间皮瘤患者生存期、疾病中位进展时间,显著提高肿瘤缓解率、生活质量;

●补充叶酸/B12能增加中位治疗周期,降低毒性反应(包括药物相关死亡),提高疗效;

●力比泰联合顺铂应作为恶性胸膜间皮瘤标准一线治疗方案。