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肺癌脑转移的预防及中西医治疗进展
http://www.wd999.com 2006-5-2 20:52:54

        肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，而在小细胞肺癌患者的死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%[1]。非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。据近年文献记载，脑转移瘤不作治疗者中位生存期只有4周，全脑放疗中位生存期3~6个月，单纯外科手术治疗中位生存期约为5个月[2]。自60年代起，肺癌脑转移的主要治疗手段就是手术或全脑放射治疗。40年后的今天，肺癌脑转移在预防和治疗方面又有什么进展呢？本文就此内容作一文献复习及试谈我们自己的经验，不足之处，请多指教是盼。
一、肺癌脑转移的预防
脑转移的预防比治疗更重要。医生在肺癌患者作出诊断制订综合治疗计划时，如果当时尚未发生脑转移就应注意到脑转移的预防。现分别谈谈小细胞肺癌及非小细胞肺癌在预防脑转移方面的进展情况。
1、小细胞肺癌脑转移的预防  早在1985年，Seydel HG等[3]对局限期小细胞肺癌患者应用预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation; PCI）及不进行PCI作对照性临床观察，结果：在107例接受PCI和112例未接受PCI的患者中，脑转移的发生率分别为5%和20%，而两组的平均生存期均为9.4个月，提示PCI可减少小细胞肺癌脑转移的发生率，但未能改善生存期。1997年，Gregor等人[4]进行多中心随机对照研究及meta分析，认为局限期小细胞肺癌经过化疗达到完全缓解（CR）后再进行PCI除减少脑转移发生率外，也能明显延长生存期。国内在这方面的研究报告也存在这不同结果的情况，在延长生存期方面偏向于有好处但尚缺乏足够的证据达到共识。至于小细胞肺癌PCI的应用指征，目前多主张：①局限期小细胞肺癌；②诱导化疗或化疗与胸部放疗结合达到CR，有希望获得治愈者。关于PCI的放射剂量及时机：①放射剂量24Gy（12次分割）；30Gy（15次分割）；36Gy（18次分割）；②放射治疗时机在完成全部化疗计划后进行[5，6]。但丹麦著名肺癌专家Hansen HH在2000年出版的肺癌专著中认为：小细胞肺癌PCI的最佳照射时机及最佳照射剂量尚未确定。看来还需要进行更深入的研究。关于PCI的副作用，Pedersen等[7]综合8个临床研究资料结果分析：45%小细胞肺癌在PCI后有不同程度的放射性脑病，其中以识别力减退和共济失调最为常见。此外，还可引起痴呆症、白质脑病或视网膜萎缩等后遗症。
2、非小细胞肺癌脑转移的预防  有关非小细胞肺癌脑转移的预防国内外研究报告甚少。李金瀚等[8]报道在治疗非小细胞肺癌的MVP方案中，用卫萌（Teniposide；VM-26）取代长春碱酰胺（VDS），并加入环己亚硝脲（CCNU），即由MMC，VM-26，DDP，CCNU组成的联合化疗，连续4个周期（其中CCNU只在第1和第3周期用），随访4个月至1年，与对照组（未用VM-26及CCNU）相比，结果：试验组（34例）均未发生脑转移，而对照组（34例）在随访期内有7例发生脑转移，两组脑转移发生率分别为0.0%和20.5%，经统计学处理，两组比较有显著性差异（P<0.05），初步提示含有VM-26和CCNU的联合化疗方案对肺癌脑转移有一定预防作用。但病例数少，随访时间短，尚难得出可靠结论。Stuschke M，等[9]报告7例局部晚期非小细胞肺癌在完成多学科综合治疗计划之后，进行PCI对照性临床观察。试验组47例进行预防性脑照射：30Gy/15次，对照组28例未作PCI。结果提示PCI对局部晚期非小细胞肺癌脑转移有一定预防作用。加拿大学者Alexander S，等[10]对88例III A或III B期已接受化疗、放疗，加或不加手术的非小细胞肺癌患者在病程观察中有29例（33%）发生脑转移。其中有15例（17%）的脑转移作为治疗失败的第一个转移部位，可见在这些人群中进行PCI的必要性。PCI可能对总生存期产生明显的影响，应该通过前瞻性随机对照试验（RTOG 0214）来进一步证实其预防效果。德国学者Pottgen C，等人[11]认为，PCI对非小细胞肺癌脑转移的预防作用仍存在争论，但同时指出，脑转移常常是治疗失败的首发原因，降低生存质量及中位生存期，对于可望有治愈机会的非小细胞肺癌是否把PCI列入治疗计划值得深入研究。法国学者Westeel V，等[12]于2003年在第10届世界肺癌会议上报告305例非小细胞肺癌临床观察，认为年龄≤62岁，T4，N2-3和/或腺癌患者以脑转移作为病情进展的首发部位具有高度危险，研究预防性脑照射应以非小细胞肺癌这一人群列为重点。
二、肺癌脑转移的治疗
1、肺癌脑转移单个病灶的治疗  手术切除加全脑照射（WBRT）优于单用WBRT，前者中位生存期9~10个月，而后者只有3~6个月。Smalley SR等人[13]报告对单病灶脑转移瘤手术切除后进行术后辅助放疗与单纯手术切除组相对照，结果前者中位生存时间（MST）为21个月，而后者11.5个月，提示术后加用脑放疗为优。Wronski等综合5项研究报告共230例，肺部和脑部都是单个病灶，肺、脑两个病灶均能完全切除时，其5年生存率为10%~30%。美国Kelly等[14]报告脑部孤立性转移灶，而胸部疾病又属I期或II期病灶者，两个病灶分别完全切除后再作术后辅助治疗，可望获得长期存活。也就是说，肺癌脑转移虽属IV期病人，但在肺、脑两个病灶可以完全切除又无其他部位转移这种特定情况下，手术治疗的加入是可取的。立体定向放射外科（SRS）是近10多年来出现的放射治疗新技术。1997年综合8份国际研究报告应用SRS治疗肺癌孤立性脑转移瘤时的结果分析：①中位生存期6~11个月；②1年生存率75~88%；③提示RS与WBRT相结合是优化选择。目前对肺癌脑转移的患者脑部手术切除指征可以归纳为：单个脑转移病灶；两个以上的脑转移病灶集中在一区域，且手术切除不直接带来生命危险者；病人全身情况较好，可以耐受开颅手术者；④脑部和肺部都是单个病灶，手术均能完全切除，且全身无其他转移灶者，宜积极分别手术切除治疗。至于肺癌孤立性脑转移灶是选择手术加全脑放疗或立体定向放射外科加全脑照射，目前尚无充分资料证明何者为优。可以因人而异来选择治疗。Bindal AK等人报道放射外科与手术切除治疗脑转移[15]的对照性临床研究，结果显示手术切除组的中位生存时间（MST）比放射外科（RS）组要长，前者为16.4个月，而后者7.5个月，但尚难得出确切结论。
2、肺癌脑转移多发病灶的治疗  肺癌脑转移属多发病灶者治疗比较困难，限制了手术切除的可能性及RS的应用。Minotti等认为VM-26，VP-16等鬼臼类药物可透过血脑屏障，对脑转移灶的治疗效果和其他器官的有效率相似，并报告了应用鬼臼噻吩甙（VM-26）和顺铂（DDP）联合化疗对脑转移的有效率达到35%。李金瀚等[16]报告VM-26和CCNU联合治疗肺癌脑转移，神经症状改善率达到82.6%，脑转移灶客观有效率（RR）达19.6%，中位生存期5个月。法国学者Quantin等于1999年应用WBRT（18Gy/10次）与长春瑞滨（NVB）+异环磷酰胺（IFO）+DDP联合化疗同时进行治疗非小细胞肺癌脑转移。结果：①脑部转移灶客观有效率56%；②中位生存期（从脑转移治疗开始计算）7.6个月；③血液学毒性较大，IV度粒细胞减少性发热占61%。Quy CN，等[17]于1999年报告早期应用WBRT 30Gy与化疗第一周期同步，化疗方案用VP-16+CDDP，12例可评价病例中，脑转移灶有3例达到CR，3例PR，5例NC，1例PD，认为此疗法取得令人鼓舞的效果。刘俊玲，等[18]于2003年报告同期WBRT和脱氧氟尿苷（FUDR）+VM-26+DDP化疗方案治疗非小细胞肺癌脑转移近期疗效：脑部病灶总有效率为60.0%，其中CR8例（26.7%），PR10例（33.3%）；24例治疗前有神经系统症状和体征均获得不同程度的改善，从而认为同期全脑放疗和FUDR+VM-26+DDP方案治疗非小细胞肺癌脑转移有较好的近期效果，且毒副反应可以接受。陈丽昆，等[19]应用COAPC方案联合脑部放射治疗非小细胞肺癌脑转移，COAPC方案：环磷酰胺0.3g/m2第1天推注，长春新碱1.4mg/m2第1天静推，阿霉素50mg/m2第1天静注，顺铂20mg/m2第1-5天静滴，司莫司汀80mg/m2第1天口服，每3-4周为1疗程。脑部放射治疗于化疗第1疗程的第6天开始，每次2Gy，每天1次，每周5次。脑转移灶1~3个者，全脑放疗40Gy后，缩野放疗至总量60Gy；脑转移灶>3个者，全脑放疗至总量40Gy。结果：治疗后80%患者神经症状改善，对脑转移灶的客观有效率为64.4%，对肺原发灶的有效率为40%。主要毒副反应为骨髓抑制（III-IV浓度占35%）。中位生存期10个月，1年生存率44.1%，5年生产率6.7%。结论：化疗联合脑部放射治疗非小细胞肺癌脑转移患者有效率与生存率较高，且耐受性较好。李金瀚，等报告[20]化疗与放射外科结合治疗非小细胞肺癌脑转移。入选病例24例，肺癌病理组织学类型：腺癌16例，鳞癌7例，腺鳞癌1例。经头颅CT或MRI证实脑转移单个病灶1例，两个病灶3例，3个或3个以上病灶20例。放疗设备包括Varian 2100C直线加速器Leskell 9型脑立体定位仪、Siemenz Smatom Plus螺旋CT扫描机和Brain Scan X刀治疗计划系统。放射治疗主要参数：①病灶体积范围1.9~26.2cm3；②等中心数目中位数为3（范围1~7）；③周边剂量为13.6~22.0Gy。放射治疗期间每日应用20%甘露醇125ml~250ml快速静脉滴注，每日2~3次，并静脉注射地塞米松10mg 以减轻脑水肿和保护脑组织，化疗方案VM-26+CCNU+卡铂（CBP）组成：VM-26 100mg，静脉滴注，第1~3天（需密切观察过敏反应！）；CCNU 80mg，口服，第1天；CBP300mg/m2，静滴，第1天。每4周重复1个周期，连用2~4个周期（其中CCNU只在第1和第3周期应用）。结果：①神经症状改善率达90%；②脑转移灶客观有效率61.9%；③随访3~6个月期间复发率76.2%；④中位生存期10个月；⑤1年生存率38.1%。综上所述，肺癌脑转移多发性病灶以放射治疗与化学治疗相结合为主，既对脑部病灶有好处，而且兼顾到肺癌的全身治疗。
3、肺癌脑及脑膜转移的治疗  偶尔见到肺癌转移的患者合并有脑膜转移，其临床特征可以归纳为[21]：①肺癌患者出现顽固性头痛、呕吐、颅神经或脊神经功能障碍，伴有不同程度的脑膜刺激征；②颅或脊髓部位的磁共振成像（MRI）除脑部有病灶外，尚可见到柔脑膜有不规则占位性病变；③脑脊液中可能找到癌细胞，且癌细胞病理类型与患者的肺癌病理相同；④脑脊液中与肺癌相关的肿瘤标志物升高；⑤脑脊液细菌培养阴性，能排除其他原因引起的脑脊膜病变；⑥用20%甘露醇静脉快速滴注难以缓解头痛症状。关于肺癌脑/脑膜转移的治疗更加复杂，除脑转移灶的治疗外，还要兼顾到脑膜病灶的治疗。鞘内化疗是脑膜转移的主要治疗办法，但大多效果较差。治疗方法包括[21，22，23]：①鞘内注射常用药物有：MTX、Ara-C和噻替哌。氨甲喋呤（MTX）按7mg/（m2•周），或每次10mg，每周两次，连用4周。4周后腰穿复查，如有效可维持治疗，每月1次。如无效也可换用阿糖胞苷（Ara-C）或噻替派（TSPA）治疗；②有脑积水者可经颅安置奥马耶（Ommaya）分流减压装置，或根据情况用此通路给予适量的化疗药物，密切观察；③根据病变部位作局部放射治疗；WBRT不宜作常规应用，因WBRT后再应用MTX时容易发生白质脑病。
4、肺癌脑转移的生物治疗及中医药治疗  肺癌脑转移除手术、放射治疗、化学治疗的传统治疗方法外，尚有近年来值得重视的生物治疗和中医药治疗。①生物治疗：我国学者王思愚等报道[24]Iressa治疗非小细胞肺癌脑转移。入选病例为8例IIIA-N2期的非小细胞肺癌术后发生脑转移的患者，均行姑息性全脑放疗（30Gy），同时每天口服Iressa 250mg，结果5例患者脑部病灶达到CR，生存期超过1年，2例患者达到PR，1例伴有骨转移者服Iressa 2个月后病情恶化。8例患者有7例为肺腺癌脑转移。初步提示非小细胞肺癌脑转移尤其是肺腺癌者，全脑放射治疗联合口服Iressa可能有较好效果，值得深入研究。②中医药治疗：据研究[25]，中药鸦胆子静脉乳剂和榄香烯注射剂既具有一定的抗癌活性又能迅速通过血脑屏障，用于治疗肺癌脑转移有效。苏守元，等[26]在1985年报道“10%鸦胆子油静脉乳剂治疗肺癌脑转移16例临床疗效观察”，用法：10%鸦胆子油静脉乳剂10~40ml加入5%葡萄糖液500ml静脉滴注，每日1次，30次为1疗程，或交替应用鸦胆子注射剂肌肉注射或口服液，用药时间1~19个月，用药总量70~740mg。治疗结果（从应用鸦胆子油乳剂治疗起计算）平均生存期为5.97±5.38个月。毒副作用除偶有静脉炎外，无其他严重反应。1989年，鸦胆子乳抗肿瘤研究协作组报告《鸦胆子油静脉乳剂治疗肺癌脑转移100例临床疗效观察》[27]。用药方法：①静脉滴注法：10% O/W型鸦胆子油静脉乳剂20~30ml加入5%葡萄糖液或生理盐水250~500ml中，每日1次，静滴，连用30日为1疗程；②静注法：10%鸦胆子油静脉乳剂20~30ml加生理盐水或25%~50%葡萄糖糖20~40ml中静脉注入（此法只用在不宜大量静脉输液的病人）；③口服法：10%鸦胆子油口服乳液10~20ml，每日3次（常与静脉给药交替使用）。治疗结果：平均生存期8.27±5.55个月，1年生存率26.19%。张灿珍，等[28]1999年报道β-榄香烯治疗脑转移有效率达35-50%，对术后病例，应用榄香烯治疗与脑部放射治疗其1年生存率两者相似。近年来，笔者对于肺癌脑转移的不接受手术，化疗或放射治疗的患者，按辨证施治与辨病论治的原则，应用中药煎剂，亦可看到在减轻症状和延长生存期方面有一定裨益。
5、肺癌脑转移的介入性化疗  近年来，也有学者应用介入性颈内动脉灌注法来治疗肺癌脑转移[29]。目的是提高局部肿瘤的药物浓度。常用化疗药物有卡氮芥（BCNU）100mg/次，或每次尼莫司汀（ACNU）2-3mg/kg，每4~6周，有效率均在20%~50%。也有人应用鬼臼噻吩甙（VM-26）。但由于颈内动脉灌注化疗药物可能出现严重的脑部不良反应，包括同侧视觉丧失或大脑坏死，注射药物也可能引起基底动脉痉挛、缺血或晕厥。由于此法在疗效上无特别优势，且风险较大，难以推广使用。
6、肺癌脑转移的对症处理  由于脑转移除引起病灶相应部位的神经损伤外，还会因颅内压聚升而导致脑疝死亡。对症处理上需注意以下几点：①合理的营养支持，静脉输液要适度限制，以免加重脑水肿。静脉补充白蛋白，由于多数肺癌脑转移病人已属晚期，营养不良，血浆白蛋白浓度降低而影响到血管内胶质渗透压。适当补充血浆白蛋白有助于提高血液内胶质渗透压，减少液体外渗，减轻脑水肿。②对于没有对皮质类固醇治疗禁忌的患者，应用适量的皮质激素有利于减轻脑水肿，保护脑组织。地塞米松标准起始剂量是每天10mg，根据病情可适当增量。较长时间应用时需同时应用甲氰咪胍或雷尼替丁，以防止发生消化性溃疡。对于患有糖尿病、高血压、溃疡病、结核病等患者，应注意不用或短期慎用。同时还需注意维持水、电解质平衡。③高渗利尿剂：常用20%甘露醇注射液静脉快速滴注，以降低颅内压。每次每公斤体重按1g计算，每隔6~8小时重复使用。常用量：20%甘露醇250ml，每8小时1次。对于存在左心室功能不全倾向的患者，每次应用20%甘露醇以125ml为宜，并严密观察，以防止在快速滴注过程中发生肺水肿。④对于有“癫痫”症状者亦应根据具体情况应用抗癫痫药物预防和治疗，防止发生意外。
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