国家抗癌新药慈丹胶囊使用说明书

    [发明者] 北京中医药大学客座教授郑伟达
    [性 状] 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末或颗粒，味苦，微辛，具特异香气。
    [药理作用] 本品根据肿瘤发病机理，采用中医“扶正”和“祛邪”为组方原则，从大量的中草药中筛选出抗癌疗效确实的成分，按GMP要求加工制成复方胶囊剂。根据药效学实验证实，本品具有较明显的抗癌作用，其中对小鼠S180抑瘤率达62.89% 。临床试验表明，单独使用本品，稳定以上率为72.8%，与化疗联合应用时稳定以上率为87%，且对化疗药物的免疫抑制和白细胞减少症有不同程度的缓解。
    [主要成分] 莪术、山慈菇、鸦胆子、马钱子粉、蜂房等。
    [功能和主治] 化瘀解毒、消肿散结、益气养血。用于原发性肝癌等恶性肿瘤或经手术、放化疗后患者的辅助治疗。
    [用法与用量] 口服。一次5粒，一日4次，一个月为一个疗程，或遵医嘱。
    [不良反应] 服药后偶见恶心。
    [禁 忌] 孕妇禁服。
    [注意事项] 本品含马钱子、鸦胆子等，不可超量服用。
    [规 格] 每粒装0.27克。
    [贮 藏] 密封，置干燥处。
    [使用期限]年。
    [批准文号] 国药准字Z10980028
    [全国统一服务热线] 8008103306
    [销售电话] 010-62016999


    —、研发背景
    我在长期的临床工作中，亲眼目睹癌症在给患者带来死亡的同时，亦给整个家庭和社会带来了巨大的损失。因此，我“勤求古训、博采众方”，一定要钻研有效的治疗方法战胜癌症这个病魔。从此，我开始在肿瘤科研领域里进行着曲折而执著地探索。1990年初，在各级科技卫生部门的大力支持下，开始了对抗癌新药“慈丹胶囊”的精心研制。

    肿瘤是全身的疾病在局部的表现。大量的迹象表明，局部的癌肿可以在全身各系统产生广泛的影响，并有各种症状表现。对多数的肿瘤病人，局部治疗是不能解决根治问题的，单纯采用手术和放化疗只能治其标、而治不了本。真正的治本应采用扶正与抗癌并举，从根本上提高患者生存质量: 消灭癌细胞，调动人体的自身抗癌因素。在这个治癌原理的启发下，把祖传秘方与现代科技相结合，进行认真细致地研究、试验和改进、提高，终于研制出既能有效杀灭癌细胞又能提高人体免疫功能、具有广谱高效的抗癌新药——“慈丹胶囊”。相继荣获全国发明金奖、国家中药保护品种、国家发明专利保护、省科学进步奖。

    二、解读处方
    “慈丹胶囊”是由莪术、山慈菇、鸦胆子、马钱子、蜂房、黄芪、牛黄等中药组成的。本方取莪术辛温，破血、消癥止痛; 鸦胆子甘寒，清热解毒，共为君药。山慈菇散结化瘀、消肿解毒; 马钱子消肿散结、通经止痛;蜂房攻毒消肿，牛黄清心化瘀、利胆镇惊等，共为臣药，辅以黄芪补中益气、补血活血。诸药合用，共奏化瘀解毒、消肿散结、益气养血之功效。

    三、主要成分分析
    1、莪术——榄香烯，它的抗癌作用已被基础研究和临床实验证实——诱发肿瘤细胞凋亡是其抗肿瘤作用机制的重要方面之一，为广谱抗癌素，对多种肿瘤均有较好的疗效。
    2、丹参——丹参酮，对多种癌细胞具有杀伤作用。癌细胞被阻止于Go/Gl期，S期细胞明显减少，对宫颈癌治疗有诱导分化作用，癌细胞趋向正常化，生长明显受到抑制。
    3、山慈菇——秋水仙碱，是我国药物工作者从中提取出的生物碱，主要有抑制细胞核有丝分裂的抗癌作用。
    4、黄芪——药理临床研究证明有消除衰老及变异细胞、调整体液免疫和促进细胞免疫趋向与正常的作用，促进机体对肿瘤细胞的监控，并通过诱导干扰素生成，提高LAK细胞、VK细胞活性，增强网状内皮系统的吞噬功能来杀灭癌细胞。
    5、鸦胆子——鸦胆子油乳，具有显著的抗癌活性。其中的抗癌成份为油酸，系抗代谢性抗癌剂，对癌细胞的S1、G2、Go均有损伤或抑制，故属细胞周期非特异性药品，其内体含的鸦胆子素、鸦胆子 酸以及其他苦素都对癌细胞RNA、DNA及合成具有显著抑制作用和干扰肽形成的作用。

    四、药效学研究
    从“慈丹胶囊”的组方看，适用于多种恶性肿瘤患者，疗效显著。但药效学试验结果如何呢? 请看福建医科大学药理教研室的《慈丹胶囊药效学实验报告》:

    荷瘤鼠Ig(灌胃)，慈丹胶囊0.4-1.6g/kg，每日1次，对S180、U14和Lewis肺癌在体生长抑瘤率最高分别可达62.89%、56.22%和49.73%，并具有较好地重现性，对黑色素瘤的抑制率达21.33%-41.34%，对免疫机能单用无明显影响，与西药CTx联用时，未见加重后者的免疫抑制，且有所缓解。

    “慈丹胶囊”在体生长抑瘤率对小鼠内瘤S180、子宫颈癌U14、Lewis肺癌及黑色素瘤均有明显的抑瘤作用。离体培养实验表明如何呢? 请再看“慈丹胶囊”对人体白血病细胞株K562和HL60、胃癌FGC85以及肝细胞SMMC7721均有显著的直接杀灭癌细胞的作用。其半数抑制浓度(IC50)，分别为11.3、5.6、10.6及3.9mg/ml。

    “慈丹胶囊”对肝癌、胃癌、急慢性白血病均有显著杀灭癌细胞的作用，但对人体的正常细胞有无影响呢? 请再看福建医科大学药理教研组的实验:

    “慈丹胶囊”对小鼠血液白细胞数、胸腺指数、肝指数、碳粒廓清率、血清溶血素生成、激研发超敏反应、植物凝血素诱导的脾淋巴细胞增殖均无影响。

    五、毒理研究
    “慈丹胶囊”有较强的抑瘤作用，无论体内或体外抑瘤率高于同类产品，对各个生长阶段的癌细胞有较强的抑制和杀灭作用，能促进癌细胞退化、缩小和消失。对小鼠的肉瘤S180抑瘤率高达62.89%。但对癌症患者来说，长期服用有无毒副反应呢? 再看福建医科大学药理教研室所对“慈丹胶囊”做的动物急性毒性试验和长期毒性试验的结果:

    “慈丹胶囊”长期服用无毒副作用，对心、肝、肾、脾、胃、脑、脊髓、肾上腺、子宫或睾丸、前列腺、淋巴结和胸腺等脏器均无明显损害，不损害机体免疫力，与化疗合用对化疗引起的免疫抑制有保护作用。

    “慈丹胶囊”动物试验和急慢性毒性试验已完全证实有较强的抑瘤作用，且能保护机体免疫力，长期服用无毒副作用。这只是小白鼠动物试验结果; 在临床上是否能真正抑制癌细胞、控制和防止复发转移呢? 请看北京中医药大学东直门医院、上海静安区中心医院、南京军区福州总医院、福建省立医院、福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属第一医院、福建省人民医院等七家卫生部制定的医院根据卫生部药政局(94)ZL-39号文件所作的临床分析:

    自1994年10月至1997年8月对325例原发性肝癌患者采用随机分组单盲对照方法，分为“慈丹胶囊”(下文简称慈丹)组125例，慈丹+化疗组100例，化疗组100例，进行试验观察。

    结果显示: 慈丹+化疗组肿瘤稳定率(CR+PC+SD)为87%，慈丹组为72.8%，单纯化疗组为57%。三组相比，慈丹+化疗组显高于慈丹组和单纯化疗组(P＜0.05＝)。慈丹组明显高于单纯化疗组。结果还显示:“慈丹胶囊”具有一定的保护骨髓机能，调节机体细胞免疫功能，减轻化疗的毒副作用。

    六、观察方法
    1、纳入病例为原发性肝癌的诊断是根据1993年卫生部颁布的《中医药临床研究指导原则》而确诊为原发性肝癌。并分级，符合中医“瘀毒蕴结”证;生活质量(按KARNFAKY评分标准)在60分以上，估计能生存两个月以上年龄18~70岁，肝功能正常，无腹水、黄疸、肝昏迷、恶病质者。并愿意接受本法治疗者。排除转移性肝癌，孕妇、哺乳妇，手术已切除癌瘤及正化疗者等。

    2、用药方法: 慈丹胶囊组，用慈丹胶囊每次5粒，每天三次。化疗组(化疗)氟脲啶750MG/M2，卡钠200MG/M2阿霉素60 MG/M2。第二个月重复。慈丹十化疗组，慈丹服用及化疗药使用同上述，同时使用。2个月为一疗程。此间不用其它抗癌药物。

    3、观测指标: 安全性指标为可能出现的不良反应症状及体征、血尿便常规、心电图及肾功能(BUN)。

    疗效性指标有与肝癌相关的症状体征。肝B超及肝CT检查，血清AFP、AKP、γ－GT、LDH等酶单检测肝功能ALT及免疫指标NK细胞等检测　。病人生活质量评估等。

    4、疗效判定标准: 瘤体客观指标分四个级别:安全缓解(CR)肿瘤完全消失持续1个月上;部分缓解(PR)肿瘤两个最大相互垂直径乘积减少505以上并持续一个月以上;稳定(SD)，肿瘤两个最大相互垂直径乘积减少＞25%~＞50% 并持续一个月以上。(PD)未达到上述标准及肿瘤增大者。

    5、病例观察结束，剔除不符合纳入病例标准者。剔除未按治疗方案及中除退出者。总结中对有关数据采及恰当的统计学方法进行统计处理。如计数栏利用X2检验，等级资料用RIDIT分析，讲量资料用t检验等。

    七、临床实验综述

    (一)、瘤体的客观疗效
RIDIT分析，?慈＝0.559，?慈加化＝0.38，?化＝0.56，X2＝35.29，K－1＝2慈丹加化疗　优于化疗对照组和慈丹胶囊组，P＜0.01;慈丹胶囊组与化疗对照组疗效有显著差异，P＜0.01，提示慈丹胶囊与化疗有协同作用。癌症人经过治疗，慈丹组及慈+化疗组均明显好于单组化疗组病人的生活质量(P＜0.05＝。从症状体征方面观察，慈丹组在肝　疼痛、口苦缓解率优于化疗组。在右胁块肝区疼痛低热，口干等缓解率均优于化疗组(P＜0.05)。

    (二) 安全性详估: 慈丹胶囊组、治疗前后肾功能(BUN.CR)血常规、尿常规均正常。而用化疗的两组疗后均有异常者。单纯化疗组血(HB、WBC、PT)降低更明显。说明慈丹胶囊对肾功能　骨髓功能无不良影响。
消化道症状，慈丹组仅有2例较度恶心，两化疗组有水消化道症状出现例数均在20例以上，单纯化疗组更多。

    (三)典型病例
    1、患者陈裕恩，男性，61岁，缘由上腹闷痛2周于95年11月20日至福建医科大学协和医院就诊，以原发性肝癌收入住院。入院后，CT示原发性左肝癌伴门脉瘤栓，左肝占位性病变，约6.7×4.8cm，AFP＜20NG。入院后治疗以肝动脉导管栓塞化疗配合口服慈丹胶囊为主。1996年3月复查CT、B超，显示原发性左肝癌病灶消失。

    2、赵庆海，男，60岁，大连大学物理系教授。2001年1月9日在上海胸科医院CT诊断为中心型肺癌，即行肺叶切除手术，术后病理报告为低分化腺癌，即行化疗六周期，终因化疗后引起恶心、呕吐、精神不振、食欲下降、全身乏力，白细胞计数降至2×109/L等较严重的化疗药物毒副反应，而被迫弃用。 用慈丹胶囊，3疗程周期(3个月)后上述症状消失，身体逐步恢复，体力逐渐增加，精神良好。其后又继续巩固治疗六个月，现已重新回到工作岗位，担任指导研究生工作至今。术后至今，未发现复发和转移。

    (四)讨论与小结
    1、本组试验共收治病例325例，瘤体客观疗效，慈丹胶囊组125例，稳定以上率(CR+PR+SD)91例，占72.8%。慈丹加化疗组100例，其中稳定以上率(CR+PR+SD)87%。化疗对照组100例，稳定率以上(CR+PR+SD)57%。三组疗效相比，慈丹加化疗组优于化疗对照组和慈丹组，差异有显著性。慈丹胶囊组与化疗对照组比较，某些临床症候及某些实验室指标的改善较显著，不良反应又较轻，提示: 慈丹胶囊组的疗效优于化疗对照组。说明本方与化疗具有协同作用，能提高瘤体稳定以上率。

    2、从临床实验分析，本方具有保护骨髓机能，减轻化疗毒副作用，保护机体免疫功能的作用。

    3、“慈丹胶囊”能显著减轻临床症状，如疼痛、口干、口苦、低热、舌紫暗等，改善饮食与睡眠，提高生存质量。

    4、为手术前后治疗创造有利条件。术前服用“慈丹胶囊”，可改善临床症状，增强体质，为手术创造有利条件; 术后服用，能促进康复，预防复发和转移。

    5、慈丹胶囊服用中无明显不良反应，不损害机体免疫力，与化疗药合用，对化疗引起的免疫抑制有保护作用，长期服用对心、肝、肾等脏器均无明显损害，是原发性肝癌、肺癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、鼻咽癌、脑瘤等安全、有效的治疗用药。

    使用方法的解读:
    说明书在用法与用量中要求:口服、一次5粒，一日4次，一个月为一个疗程。但在临床应用中肿瘤病人因早、中、晚的病情程度不同、性别、年龄、体质各异，所以在治疗上也有所差异。如医师能在施治过程中能根据病人的“寒”、“热”、“虚”、“实”四个方面，再因时、因地、因人制宜，采用辩证论治，对症下药。比如有的患者年高体弱或年龄尚小，体弱多病，这种情况下慈丹胶囊可减少到二到三粒。又有比如讲患者免疫力低下，白细胞在2×109/L 2000以下，中医认为这是气血亏虚，应以益气补血。有的患者由于年高体弱、多病久病、有恶心呕吐，此为脾胃亏虚。应以健脾补胃。有的病人发热高达四十多度，口干口苦、喜饮冷水、口苦口腻、此为湿热证，要配以清热利湿之中药，才能提高疗效。

    又如肿瘤在早期配合手术、化、放疗，可单用本品就能改善症状、提高生存质量、控制转移、防止复发和转移;如肿瘤在中期，症状较严重、肿瘤有扩散、慈丹胶囊可以配合手术、放化疗、再加活血化瘀、扶正抗癌的慈丹系列药物效果更加;假如肿瘤在晚期已失去手术、化疗、放疗的机会，这种情况下就单独使用慈丹，再配合一些化瘀解毒、扶正固本的药物，疗效一定更理想。

    下面举四例典型病历加以证明:
    1、林亚东，男，42，干部。病例号:180045号，1995年10月12日初诊。患者在今年9月初因右上腹闷痛，消瘦乏力，纳减，9月24日在福建省立医院B超检查，诊断为原发性肝癌，并行左肝癌手术。但目前症状未减，反而增重，今特来求诊。现症:右上腹疼痛，呈刺痛，体倦，纳差食少，舌苔白腻，脉弦滑、证属瘀毒互结，肝郁气滞，湿蕴中焦。治宜:解毒化瘀，疏肝理气，化湿健脾。方药:慈丹胶囊，每次5粒，每日4次，配合解毒化瘀，疏肝理气，化湿健脾为法中药汤剂调理。

    二诊(1995年11月12日):上药服完，诸症减轻，肝区疼痛消失，但舌苔仍腻，脉细弱，效不更方，方药同前，成药、汤药续服1个月。

    三诊(1995年12月15日):一疗程后，未见明显不适，体重增加，纳香，睡好，知苔薄黄，脉弦。肿瘤久病伤心，瘀毒较深，故仍以前方药物给第三疗程继续巩固治疗。

    四诊(1996年1月16日)药后，患者精神好，充满信心，对癌魔如同患一场感冒。今面色光华，精神抖数，皮肤红润，二便调顺，舌苔薄白，脉弱细。方药:中成药同前，续服1个月。中药汤方以四逆散、越鞠散、金铃子散为主加丹参，郁金、山楂，连续服药30天。

    五诊(1996年4月7日):上药服完患者精神饱满，人若常人，于3月14日经省立医院B超检查示:肝、胆、胰、肾均未见异常，肝功检查基本正常，AFP<20ug/L.今未见明显不适，舌质淡红，苔白，脉弦。

    2、赵庆海，男，60岁，病例号:199104号，大连大学物理系教授。2001年1月9日在上海胸科医院CT检查诊断为中心型肺癌，即行肺癌切除手术，术后病理报告为低分化腺癌，即行化疗六周期，终因化疗后引起恶心、呕吐、精神不振、食欲下降、全身乏力，白细胞计数降至2×109/L等较明显的毒副反应，同时出现肺不张、支气管炎等症，而停止化疗。

    初诊(2002年1月19日):咳嗽，痰中带血，胸痛，胸闷气短，精神差、疲乏无力，消瘦，纳差，大便溏薄，小便清利，舌苔白腻，脉儒。证属:气阴两亏，痰湿凝聚。治宜:气阴双补，软坚化痰。方药:慈丹胶囊，每日4次，每次5粒，并配合补气养阴、软坚化痰为法中药汤剂治疗。

    二诊(2002年3月26日):药后咳嗽消除，痰中带血消失，胸痛胸闷亦减，精神好转。余症同前，效不更方，再续前方药连服1个月。

    三诊(2002年6月2日):药后诸症虽失，但舌光红，苔光剥，脉细弱。此为病久伤元，气耗伤精，以致伤精，以致阴亏。治则:滋阴补气为主。方药:慈丹胶囊，配以养阴益肺为法中药汤剂治疗。

    四诊(2002年7月12日):症状同前，舌苔脉象已转正常，如正常人，每日食量2市斤，体重平加3公斤。至医院CT复查示:原发病灶消失，未发现新病灶。上述症状消失，身体逐步恢复，体力逐渐增加，精神良好。自己特步行至院感谢，嘱其“不可操劳太过，常饮西洋参、薏米粥”。其后又继续巩固治疗六个月，现已重新回到工作岗位，担任指导研究生工作至今。治疗后至今，未发现复发和转移。

    3、何素珍，女，62岁 病例号:190108号，2002年3月15日初诊，患者在南通人民医院住院治疗，经胃镜检查病理提示为胃癌，并做了胃癌根治手术，术后进行“FAP”方案化疗5次。今症见:腹部胀满，矢气则舒，外形消瘦，面色苍白，视力下降，视物模糊，口淡无味，纳谷不香。右下肢足三里处有一3cm×3cm大小的肿物，质硬，不活动，白细胞低下，不能自己独自活动及行走，舌苔薄白，质淡，脉细数。证属:气血双亏，邪入经络，中焦失调。治宜:补气血、祛邪毒，调中焦。方药:①慈丹胶囊，每次5粒，每日4次，送服60天，即二疗程，并配合益气养血、化瘀解毒为法中药汤剂治疗。

    二诊(2002年5月18日):上药服完，正气渐复，血运正常，脸色已变红润，腹胀消失，食量倍增，白细胞正常，右下肢肿大结节已缩小至1cm×2cm大小，质地变软，舌、脉同前。此为理、法、方、药皆与患者之病相符合，标本兼顾，治疗得当，治疗方药仍同前再服二疗程。

    三诊(2002年7月17日):服药四疗程，疗效显著，诸症消除，白细胞正常，视力恢复，已能胜任工作，肿块消失。治宜:扶正、益气养血、化瘀解毒为法中药汤剂为主，调理数月。目前患者仍健康生活，体重增加，每半年复查胃钡餐未见异常。

    4、傅怀珍，女，53岁，病例号:189902号，湖北省红十字会“生命之歌艺术团”舞蹈演员。患者于1990年11月12日某医院行右乳腺癌局部切除术。术后行“CAF”方案化疗3次，药用:CTX、ACM、5-FU。1999年12月因乳腺癌术后9年复发，左第二前肋骨转移，伴恶性胸水。患者当时卧床不起，生活不能自理，身体极度衰弱，生命危在旦夕。但她以顽强意志和乐观的精神，充分发挥主观能动性，

    初诊，2000年 5月，症见:神清、烦燥不安，不能平卧、气喘、疼痛难忍，夜不能眠，口干，咽痒，咳嗽，咯白痰，胸部疼痛，胸闷，食减，舌苔薄黄，脉细。证属:气血两亏，痰毒互结。治宜:滋阴补气，化痰解毒。方药:慈丹胶囊，每日4次，每次各5粒，配合滋阴补气，化痰解毒为法中药汤剂治疗。

    二诊(同年6月23日):以上症状有所减轻，身体前屈时亦不感疼痛，只在两臂向上伸时，微有痛感，余无明显不适。脉象滑而和缓。再守前方，

    三诊(同年7月1日):药后精神大振，无明显不适，惟有腰酸，左侧乳房肿块未消，小便稍黄，舌脉同前。症已除，要祛其癥疾，方可告捷，此复发原因化疗使机体免疫力降低所致，故以祛邪扶正为主。中成药同前。

    同年11月13日，上药继服，乳房肿块已消除。ECT骨扫描未见异常，效果明显。目前病情得到控制，一般情况明显转好，胸片显示:肋骨破坏病变稳定，胸水消失。后又继续巩固治疗至今。现已健康如初，重新登上了人生舞台和艺术舞台。