肝癌是指发生在肝脏的肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一。随着医药水平的不断提高，肝癌的治疗现状较过去已有明显改善，但肝癌晚期治治疗结果果仍不理想，其治疗情况主要与患者治疗方法的选择与身体机能有关。
    由于其多发生于乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染及肝硬化的基础之上，加之肝脏具有肝固有动脉、肝动脉、门静脉等三套血供、独特的胆汁分泌及排泄系统和丰富的淋巴循环网络，因而早期即可在肝内播散，多数一经发现即为中、晚期，能够手术切除者不到20％，并且术后 5年生存的可能也不到30%。HCC对放疗并不敏感，对化疗的反应性也素来欠佳。近年，随着新药的不断问世和给药方法的进一步改进，HCC的化治疗结果果渐有提高。本文将就此做一汇总介绍。
    治疗药物及其评价
    奥曲肽（octreotide）
    生长抑素(SST)是具有广泛生物学抑制作用的多肤，近年发现其对HCC、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤具有较好的抑制作用。奥曲肤为其人工合成的八肽SST 类似物，大鼠动物试验提示，奥曲肤对生长激素的抑制作用较SS下强7000倍。本品作为SST类似物的代表药物不仅对HCC有直接抑制作用，而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状。Chen等对不同浓度本品培养的人肝癌细胞株BEL-7402的生长曲线、克隆形成比例和凋亡比例进行观察，结果发现，本品对BEL-7402肝癌细胞株的群体增生和单个细胞增生均有抑制作用，并呈明显的剂量效应关系，同时观察发现，经本品处理的肝癌细胞均出现凋亡，且药物浓度与凋亡比例呈正相关。 Schindel等发现，肝内移植瘤大鼠行肝切除术后再给予本品(50μg/kg)腹腔内注射一日1次，15日后治疗组的瘤组织体积较对照组明显缩小[（312.4±117.）8mm3对（6038.7±1748.2）mm3]，重量显著减轻［（0.41±0.2）g对 (5.0±0.63)g]，同时未给予本品的大鼠均发生脾脏及肺转移。
    本品现已用于临床HCC治疗。Kouroumalis等将 58例无法手术的晚期日CC患者分为治疗组（n=28）和对照组(n=30)，治疗组接受本品皮下注射一日2次，每次 250μg，对照组不用药。结果显示，治疗组血液生化指标得到改善，其甲胎蛋白(AFP)降低，白蛋白升高；平均中位生存时间明显延长（13月对4月）；6、12月的累积存活的可能亦显著提高（75％对37％、56％对13％），表明本品对进展期HCC的治疗具有重要意义。另外6～13 月后日超复查提示，治疗组中5例直径3cm以下的癌结节均消失，而对照组癌结节数明显增加。研究还观察到本品耐受性良好，一过性腹泻是其治疗开始时的主要不良反应。患者的生活质量也得到显著改善，85.7%的患者食欲增强，42.8%的患者体重明显增加，53.8%的患者感到症状减轻。本品的长效缓释制剂Octreotide-LAR的开发有望使本品的临床应用更为广泛。
    为明确晚期日CC患者SST受体表达与临床预后的关联性，Dimitroulopoulos等给予127例晚期HCC患者随机注射安慰剂或本品，本品的给药方法为：每8小时一次，每次0.5mg皮下注射，持续6周，在4至8周末另给予Octreotide-LAR 20mg肌肉注射，12周末和每4周再给予Octreotide-LAR 30mg肌肉注射，结果显示，这样的用药方法能使SST受体阳性患者的生存时间延长，生活质量改善。
    诺拉曲特（nolatrexed）
    胸苷酸合成酶为体内胸苷酸前体的惟一再生源，在DNA复制和细胞生长过程中起关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。诺拉曲特为胸苷酸合成酶抑制剂，现处于Ⅲ期临床研究阶段，是目前很有希望获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适用于治疗 HCC的药物。
    本品具水溶性，口服给药能迅速且几近完全吸收，其又具良好的亲脂性，能通过被动扩散进入细胞而无需细胞膜转运载体蛋白的帮助。由于载体蛋白转运过程受阻是肿瘤细胞耐药性发展的机制之一，所以本品的被动扩散方式可能有助于减少耐药的发生，对耐药肿瘤的治疗可能具有潜在的益处。本品没有谷氨酸侧链，在细胞内不会发生聚谷氨酸化，因而有助于减少与这一代谢步骤相关的长期毒性。临床已见本品对头颈部鳞癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观的抗肿瘤效应，相关临床研究中发现本品的很大耐受日剂量为904 mg/m2，用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制而产生抗增殖、抗肿瘤活性。美国一项研究给予51例不能切除或已经转移的HCC患者每21日连续静脉输注本品 5日，一日795mg/m2，其中28例至少接受了两个疗程的治疗者中，2例（8%）部分应答、2例获得足以允许施行治疗性手术切除的较小应答，另14例（54%）患者病情达到稳定。全部受试者总的平均生存时间是7个月，接受过至少两个疗程治疗者的平均生存时间为10个月，术后37 个月随访为无病生存1例。该研究显示诺拉曲特耐受性良好，主要不良反应为轻中度口炎、恶心、不适感和皮疹，但持续时间较短。本品对不能切除肝癌的适应证若获得FDA批准，将为沉寂的HCC治疗药物市场注入蓬勃生机。
    氛法齐明（clofazimine）
    本品很早用于治疗麻疯病，通过抑制ATP酶、P-糖蛋白和磷醋酶A而发挥作用。近年发现，本品具有一定的抗肿瘤效果。有研究表明，本品对包括4个人肝癌细胞系在内的7个培养细胞系都有细胞毒作用，而顺铂、博莱霉素和甲氨蝶呤仅分别对6、3和1号培养细胞系有细胞毒作用。Pghoourlami等针对大鼠的试验表明，直接瘤内注射或肝内动脉注射本品能显著抑制肿瘤生长，但口服未见类似效果。Ru什等进行的Ⅱ期临床研究共纳入 30例HCC患者（其中25例为无法切除，5例为转移），口服本品一日600mg，治疗2周后减为一日400mg，直到病情发展或死亡，结果13例病情稳定时间很长达到20 周，中位生存时间为13周，表明本品对HCC有一定应用价值。另一项由南非Pretoria大学的Falkson等进行的临床研究以本品和多柔比星联合治疗28例HCC，其中9 例病情稳定，中位生存时间为7周。用药过程仅见轻度不良反应，表现为色素沉着、白细胞减少、恶心、呕吐和黏膜炎等，较大可能与合用多柔比星有关。
    塞来考昔（celecoxib）
    近年，NSAID抗肿瘤作用的发现为HCC的治疗开辟了新的途径。已上市的特异性环氧合酶-2(COX-2) 抑制剂塞来考昔（celecoxib）为其代表品种。人体有多种 COX亚型：COX-1分布于各种正常组织，在保护胃黏膜细胞、扩张肾血管及控制血小板聚集等方面起重要作用；正常生理状态下COX-2在多数组织中不表达，但在恶性肿瘤组织中却呈过度表达，因而其与肿瘤的发生发展密切相关。HCC组织的COX-2表达与肿瘤病灶的分化程度、转移、预后及术后复发密切相关。过度表达的 COX-2可通过抑制细胞凋亡、刺激血管生成、增强细胞与基质之间的黏附而延长细胞的生存，从而有利于肿瘤细胞的生长。塞来考昔为特异性COX-2抑制剂，可对抗 COX-2的上述生理作用，为HCC的治疗带来希望。对肝癌细胞株的药物研究发现，塞来考昔对所有细胞株均有明显的诱导凋亡和抑制细胞增殖的效应，且呈剂量和时间依赖。
    生物毒素
    生物毒素是生物体产生的具有自身防御作用的天然物质，目前用于HCC治疗的有白喉毒素、蓖麻毒素等。蜂毒素为蜜蜂毒素的主要成分，基因序列短，其作为膜毒素之一具有易于合成及转染的特点，适于作为目的基因治疗肿瘤。体外试验提示其对多种肿瘤细胞具有直接杀伤作用，起效快，作用强，抗肿瘤效应优于前述的细菌和植物毒素。以含蜂毒素基因重组腺病毒2×108蚀斑形成单位(Pfu)/mL的制剂，按每只0.1mL接种HCC小鼠，开始后1周即可见肿瘤病灶缩小，2.5周时6只裸鼠肝内肿瘤病灶全部消退。由于蜂毒素的抗肿瘤作用不依赖机体的免疫系统，可直接诱导恶变细胞凋亡，因此其在免疫低下HCC患者中更有应用前景。
    三氧化二砷（AS2O3）
    AS2O3即中药砒霜，上世纪七＋年代开始研究其抗肿瘤作用，目前本品在抗肿瘤方面已取得肯定的治疗结果，近年已成功应用于HCC的治疗。陈洪等建立了小鼠 Hepa肝癌实体型及腹水型移植瘤模型，模型鼠静脉注射本品一日2.0～3.5mg/kg，连续7日，结果小鼠皮下肿瘤受到明显抑制，抑止肿瘤的效果分别为31.63%和42.13％，实体瘤标本在电镜下观察出现典型的凋亡形态学改变。应用肝癌细胞株BEL-7402、BEL-7404、SMMC-7721，经本品1μmol/L处理5日，结果肿瘤细胞呈典型的凋亡特征性改变，在形态学上表现为细胞膜完整、染色质固缩、核碎裂、凋亡小体形成，流式细胞仪分析在G1期前出现亚二倍体峰，琼脂糖凝胶电泳呈凋亡特征性Ladder 带。近年我国南京中医药大学、哈尔滨血液肿瘤研究所等单位经合作攻关，通过肝癌动物模型试验，证明本品对肝癌细胞有诱导细胞凋亡的作用，并能选择性地杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。另外针对本品极易引起严重不良反应甚至死亡，因而难以掌握正确用量的情况，攻关组用科学方法将本品提纯精制成注射液，不经胃肠道给药，既提高了血液和肿瘤内部的药物浓度，又减少了不良反应。江伟等即采用本品注射剂治疗日CC患者20例，结果显示，客观有效情况为10%；疼痛缓解阳性比例为50％；70%患者生存质量提高；治疗后血清AFP下降，与治疗前相比差异显著(P＜0.05)。
    维A酸
    维A酸即视黄酸，体内由维生素A（视黄醇）氧化为视黄醛后再进一步氧化而成。本品可调节人体正常的生长发育和生理活动，促进细胞的增生、分化与成熟。研究发现其可抑制人肝癌细胞的生长，并呈浓度和作用时间依赖性。这一抑制作用通过酶学、分子水平、细胞增生周期等多方面、多阶段发挥作用。本品还具有分化诱导作用，可诱导恶变细胞株向成熟细胞分化和肝脏恶变细胞凋亡。此外本品能提高NK细胞的杀伤作用，促进巨噬细胞和LAK细胞的大量增生，利于杀灭肝脏肿瘤细胞，减少其转移。本品单药口服2mg/kg治疗HCC的有效情况为15.2%，病情稳定情况达74.1％，其中41.8%患者AF尸下降，自觉症状和肝功能同步改善。多数用药者可出现口角炎、头痛等不适，临床需加注意。联合他莫昔芬和维生素E等药物可增加治疗结果。
    α-干扰素
    近年研究发现，α-干扰素能下调肝脏肿瘤细胞多药耐药基因的表达，且可抑制肿瘤血管形成。高剂量长疗程α-干扰素对HCC有明显的预防术后复发作用。由于国内HCC患者多合并有HBV、HCV感染，多数在慢性肝炎或肝硬化基础上发生，难以手术切除，往往只能选取经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)术，但术后易于引起肝功能不全和病毒激活，导致40%的患者死于肝功能衰竭，10％～35％的患者死于全身衰竭。术后如接受α-干扰素一日3～5MU，6周一疗程治疗，可使TACE 的成功的可能大为提高。另外，α-干扰素联合5-氟尿嘧啶（5-FU）有协同杀灭肿瘤细胞的作用，Kuroda等评价 10例晚期HCC患者肝动脉内注射5-FU联合皮下注射α- 干扰素的治疗结果，结果显示，，例完全应答，4例病情稳定，2例恶化。除，例恶化者外其余患者肿瘤标记物水平均下降，半年生存的可能为40%。提示TACE术中联合应用5-FU及α-干扰素对治疗晚期日CC患者有益。
    其他
    内皮抑素
    内皮抑素为迄今发现的作用很强的血管形成抑制因子，其抗肿瘤血管形成作用是当今的一大研究热点。目前发现其可减低血管形成因子水平，减少肿瘤病灶的供血量，降低肿瘤细胞的代谢比例，诱导内皮细胞凋亡，从而使部分受试的肿瘤病灶明显缩小。 Thomas等以21例实体瘤为研究对象的Ⅰ期临床研究中，本品初始剂量为30mg/m2，一日1次静脉注射，以后剂量逐渐递增至60、100、150、225直至 300mg/m2， 28日为一周期。CT显示部分患者肝脏肿瘤病灶的血管密度明显下降。研究显示患者可以耐受的剂量上限为300mg/m2，目前处于日期临床研究。
    胸腺肽
    胸腺肽α1为免疫增强剂，有直接的抗肿瘤和抗 HBV、HCV等病毒作用。Shuqun等57例HCC患者分为3组，A组行肝肿瘤切除术，术后行TACE并给予胸腺肤α1，B组行肝肿瘤切除术，术后行TACE，C组仅行肝肿瘤切除术。结果显示，3组的复发的可能虽然无显著差异，但A组方案能延迟复发时间并延长生存期。
    预防和导向治疗
    导向治疗是通过化学药物与特殊载体的结合，将药物运载到肿瘤病灶内才释放出来，这样可使药物在病灶局部形成高浓度而大大降低其在血液中的浓度，以期在发挥药物有效效应的同时使组织损害降低到很小。但多柔比星脂质体用于治疗HCC的小型临床研究发现，其虽能使患者很好耐受，但治疗结果并不显著，尚需更进一步的研究。近年利用单克隆抗体（McAb）对肿瘤细胞抗原的特异识别作用，将药物导入瘤内，亦获颇多进展，如柔红霉素与McAb吉合联结在N-2-羟甲基丙烯酸载体上用于HCC治疗。也有利用前体药物专一性活化酶与抗肿瘤 McAb交联，将前体药物导向肿瘤部位，使无毒性的前体药物仅在肿瘤部位转化为有活性的细胞毒性药物。
    Okita等发现抗肝纤维化药物HOE-077、TJ-9 和干扰素等可减少慢性肝病患者罹患HCC的风险，有望成为理想的HCC化学预防药物。多项研究发现了蛋白激酶抑制剂甲磺酸卡莫司他开环维A酸（acyclic retinoid）可抑制生长因子活性和肝星形细胞转化，减少细胞外基质的产生，诱导肿瘤细胞的凋亡，并能使血清中AFP-L3消失，并减少肝硬化者HCC的发生。以此为基础，提出7“克隆消灭治疗（clonal deletion therapy）”新概念，刷新了HCC的化疗策略。
    结语
    随着新药的不断涌现以及传统用药方法的不断改进，HCC可供选择的化疗措施日趋丰富，一些中药及其化学成分的研发与应用更是令人耳目常新。近年，美国Arderson癌症中心和香港中文大学设计了适用于晚期不能切除HCC的PIAF方案，即多柔比星40mg/m2首日给药；顺铂20mg/m2， 5-FU 400mg/m2，均为一日 1次，连续4日静脉给药；α-2a干扰素5MU/m2一日1次皮下注射，连续4日，每3周为一疗程。很多可用到6个疗程。据一项20例患者参与的用药评价报道，3例部分有效，8例用药后病情未再继续进展，9例恶化，疾病控制比例为55%，中位生存期7个月，1年后27.3%存活。
    但是，也应该冷静地看到，这些药物的作用多为探索性的，许多尚停留在临床前开发状态，缺乏与现有经典治疗方法进行治疗结果对比的大型临床研究及远期治疗结果的追踪观察，其安全性也有待于循证医学资料的进一步评价，故对现有的一些研究结果应理性审慎对待。

* 温馨提示：本院案例真实有效，只供业内专业人士研究使用，不作为用药指导和对患者的承诺保障。