肝癌转移的症状及治疗

一、肝癌易转移部位
　　肝癌尸检证实有50％以上的肝癌有肝外转移，肝癌转移的部位很多，有肺、骨、淋巴结（包括肝门、胰腺旁、腹腔、主动脉旁、肺门和锁骨上淋巴结等）、胸膜、脑、腹膜、横膈、肾上腺、胃、肠、肾、胰腺等，此外尚可转移至膀胱、腹直肌、皮肤、副鼻窦、蝶鞍旁区、上颌骨齿龈、网膜、肠系膜、胸导管、胆囊、甲状腺、十二指肠等。临床以肺、骨、淋巴结的转移很为常见。
　　（1）肺转移：在远处转移中肺转移的发生的可能很高，可占转移总数的76％左右，肺转移多为小的瘤栓所致，肺部的转移灶大多体积较小，直径很少超过lcm。有时由于多发性瘤栓形成而导致肺动脉高压综合征。肺转移时可出现干咳、胸痛、咳血痰或咯血等症状，有时可以是首发症状，也有不少病人无特殊症状，直到晚期才有咳嗽、咯血等症状出现。广泛转移可以有胸闷、气急等表现。当胸膜转移时可出现胸痛及胸水。肺内的转移灶分结节型、弥漫型及巨块型三种，临床上以结节型很为常见。
　　（2）骨转移：骨转移在原发性肝癌中亦较常见，可占转移总数的11％左右，常见有脊柱骨、髂骨、髋骨、肋骨，偶见胸骨、锁骨、颅骨，其中以胸、腰椎很多见，骨转移时局部可出现明显压痛及神经压迫症状，有时可引起病理性骨折。
　　（3）颅内转移：肝癌可经血道转移至脑，从而出现头痛、恶心、呕吐及肢体活动不良等神经定位症状和体征。
　　（4）其他：累及腹膜时可出现腹痛及血性腹水，转移至淋巴结可出现无痛性肿大淋巴结。转移至皮肤、肾等处可表现相应症状、体征。
　　在肝癌的诊治过程中，应注意转移病灶的及时发现和治疗，有时转移灶引起的症状可能是肝癌的首发症状。　
　　肝癌的转移途径：肝癌的转移可通过血道、淋巴道和直接播散、局部扩散等方式转移到其他器官或组织。
　　①血道转移：肝癌侵入门静脉导致肝内血道转移十分常见，在血窦丰富，纤维组织稀少，无肝硬化的肝组织中更为明显，故常形成多个“卫星结节”。肝癌经血道肝外转移的主要脏器为肺脏，肝癌发生肺转移约占肝外转移的90％，多因血管中小癌栓进入血液循环后滞留肺脏形成转移癌灶。肺内癌转移结节直径<1cm，弥散分布于肺叶，常呈球状，切面呈灰白色，中央可有出血、坏死。肝癌骨转移亦较常见，各地报道的资料不一致，在3％～16．2％，常见部位为脊椎骨、肋骨和胸骨，其次为骨盆、头骨和股骨上端。骨转移癌可导致病理性骨折。少数肝癌可以转移到肾上腺、肾和脑。
　　②淋巴道转移：大约30％肝癌细胞和70％胆管癌细胞是经淋巴道转移，多数首先转移至肝门淋巴结，少数也可以转移到胰周、腹主动脉旁、腹膜后、纵隔及锁骨上淋巴结。
　　③播散转移：一般出现在肝癌晚期，特别是生长在接近肝脏表面部位的肝癌，往往先破坏肝包膜，继之发生种植性转移，常见的是腹膜转移。
　　④局部扩散：肝癌细胞可以直接侵袭和浸润周围肝包膜，近肝被膜的癌结节亦可浸润邻近器官和组织，如横膈、胃、结肠、右侧胸腔等。
　　（2）影响肝癌转移的因素甚多，主要有：
　　①病人年龄：30岁以下转移多见，且发生早而广泛。
　　②肝癌细胞的分化程度和侵袭性：一般分化程度低者容易发生转移。
　　③是否合并肝硬化：合并肝硬化患者易发生转移，转移的可能达84％，而不合并肝硬化者转移的可能为60％。
　　近年从分子水平分析发现，呈侵袭性生长的肝癌中67％MMP－2mRNA表达明显增高，MMP－2亦呈不同程度的阳性表达；而包膜完整的肝癌细胞仅有20％MMP－2mRNA表达，30％MMP－2表达阳性；已发生门静脉癌栓或转移的肝癌MMP－2阳性比例（83．3％）明显高于未转移肝癌（37．5％）（P<0．01）。伴肝内转移的癌组织微血管密度（MDV）、PCNA明显高于不伴肝内转移者。此外肝癌细胞nm23、MDV、MMP－2、PCNA的表达水平与肝癌的转移有关，可作为病程进展，治疗方式选择及预后判断的参考指标。
　　二、肝癌复发转移的类型及治疗
　　类型
　　肝癌复发、转移分为肝内转移（Intrahepatic Metastasis, IM）、多中心发生（Multicentric Occurrence, MO）和肝外转移。根据组织学标准将IM定义为：复发肿瘤由中或低分化肝癌细胞组成，分化程度与原发肿瘤相同或低于原发癌。将MO定义为：（1）复发癌分化良好，与原发癌出现在不同肝段；（2）原发癌和复发癌均是高分化癌；（3）在复发癌周围有腺瘤样增生区域存在。肝癌完全医治性切除后近期（3年）肝内复发多为肝内转移（IM），远期复发多是新生病灶即多中心发生（MO），远期复发的预后优于近期复发。肝癌肝外转移常见的部位是肺。
　　再次手术切除
　　目前肝癌的完全医治性治疗方法只有部分肝切除和全肝切除、原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT），后者主要用于治疗低复发、转移倾向的原发性肝癌。复发肝癌的再切除的可能为26．0％，再次切除术后3、5年生存的可能为82．8％和47．5％，亚临床期复发癌再切除5年生存的可能可高达59．3％， Matsuda发现MO再切除后1、3、5年生存的可能为100％，69．7％，和 58．1％，与原发癌治治疗结果果相当，而IM 再切除后1、3、5年生存的可能分别为57．1％，14．3％，和14．3％，对于可切除的复发癌再次切除的治治疗结果果优于其它治疗方法。
　　经动脉局部治疗
　　经动脉插管栓塞化疗（TACE）
　　肝切除术前行TACE仅有5．4％病灶达到完全坏死，其余病灶内、外均可见增殖肿瘤细胞。比较TACE+肝切除组和对照组（肝切除组）P53蛋白表达量无统计学差异，而TACE组PCNA表达量明显高于对照组。作者认为，虽然肝切除术前行TACE 在不同程度上可导致肿瘤坏死，但是残存肿瘤细胞具有高增殖活性，增加术后复发转移可能。张智坚等分析了1725例肝癌患者的临床病理资料显示，肿瘤包膜完整、无肝硬化患者完全医治行手术后行TACE对提高无瘤生存的可能无帮助。除此两组外无论肿瘤直径是否超过5cm，有无子灶，是否有血管侵犯均应在术后行预防性TACE治疗。肝癌手术后对高危患者实行预防性TACE可以控制微小转移灶和多中心发生病灶的发展，从而改善预后、提高无瘤生存的可能、降低术后1年内的早期复发的可能。由于复发、转移性肝癌再次手术切除的可能低，TACE作为姑息治疗手段具有重要作用。随着诊断技术的提高，对肝切除术后患者进行随访过程中发现的肝内复发灶通常较小，对这类患者行TACE可以取得较好的治疗结果，1、3、5年生存的可能可达72－88％、38－48％和21－27％。TACE在对大肝癌（Φ>5cm）和多灶肿瘤治疗方面具有独特的优势。
　　经动脉同位素治疗
　　由于肝周组织器官和癌旁的正常肝组织对射线的耐受力低，使得常规放疗在肝癌治疗中受到限制。三维适形技术和质子治疗虽然能取得较好治疗结果，但是由于技术和设备的限制，这些治疗方法尚难以推广。经动脉同位素治疗是一种靶向治疗（targeted therapy），经动脉注射I131治疗小肝癌（φ<5cm）肿瘤的反应情况为24％，治治疗结果果与TACE相当，但患者对治疗的耐受更好。治疗肝癌（φ2．5－2．9 cm）术后无严重并发症，3、5年生存的可能可达到86％和65％，复发的可能为43％。
　　相关报道－－
　　肝癌转移与染色体有关
　　中美科学家联合进行的一项很新研究发现，人体内肝癌细胞的转移与细胞中第8号染色体短臂的缺失密切相关。这一发现为人们进一步研究肝癌转移机制、预测肝癌术后复发转移打下了基础。
　　在我国，肝癌是威胁人们生命的第二大恶性肿瘤“杀手”，其死亡人数仅次于肺癌。目前，临床上对肝癌一般采取以手术为主的综合治疗，但由于肝癌细胞的转移，手术后一半左右的病人5年内会复发。
　　由复旦大学肝癌研究所、香港大学临床肿瘤学系和美国国立卫生院人类基因组研究所的多位科学家合作进行的这一研究，采用先进的比较基因组杂交分析技术，对10位肝癌患者的原发肿瘤和转移肿瘤进行了对比分析研究。结果发现，转移肿瘤细胞中第8号染色体短臂的缺失比例明显高于原发肿瘤。
　　该项研究的主要人员、复旦大学肝癌研究所钦伦秀副教授说：“这一结果说明在8号染色体短臂上存在抑制肝癌细胞转移的基因。”他同时透露，在这一发现的基础上，复旦大学肝癌研究所目前正在将8号染色体短臂缺失的基因区域进一步缩小，以期望找到抑制肝癌细胞转移的基因。