肝癌复发和转移的多种治疗方法

    肝癌在临床上的转移和复发主要是分为肝内转移、多中心发生和肝外转移。根据组织学标准将IM定义为：复发肿瘤由中或低分化肝癌细胞组成，分化程度与原发肿瘤相同或低于原发癌。将MO定义为：（1）复发癌分化良好，与原发癌出现在不同肝段；（2）原发癌和复发癌均是高分化癌；（3）在复发癌周围有腺瘤样增生区域存在。肝癌完全医治性切除后近期（3年）肝内复发多为肝内转移(IM)，远期复发多是新生病灶即多中心发生(MO)，远期复发的预后优于近期复发。肝癌肝外转移常见的部位是肺。
    1 再次手术切除
    目前肝癌的完全医治性治疗方法只有部分肝切除和全肝切除、原位肝移植 (orthotopic liver transplantation，OLT)，后者主要用于治疗低复发、转移倾向的原发性肝癌。复发肝癌的再切除的可能为26.0%，再次切除术后3、5年生存的可能为82.8%和47.5%，亚临床期复发癌再切除5年生存的可能可高达59.3%， Matsuda发现MO再切除后1、3、5年生存的可能为100%, 69.7%, 和 58.1%,与原发癌治治疗结果果相当，而IM 再切除后1、3、5年生存的可能分别为57.1%, 14.3%, 和14.3%，对于可切除的复发癌再次切除的治治疗结果果优于其它治疗方法。
    2 经动脉局部治疗
    经动脉插管栓塞化疗(TACE)
    肝切除术前行TACE仅有5.4%病灶达到完全坏死，其余病灶内、外均可见增殖肿瘤细胞。比较TACE+肝切除组和对照组（肝切除组）P53蛋白表达量无统计学差异，而TACE组PCNA表达量明显高于对照组。作者认为，虽然肝切除术前行TACE 在不同程度上可导致肿瘤坏死，但是残存肿瘤细胞具有高增殖活性，增加术后复发转移可能。张智坚等分析了1725例肝癌患者的临床病理资料显示，肿瘤包膜完整、无肝硬化患者完全医治行手术后行TACE对提高无瘤生存的可能无帮助。除此两组外无论肿瘤直径是否超过5cm，有无子灶，是否有血管侵犯均应在术后行预防性TACE治疗。肝癌手术后对高危患者实行预防性TACE可以控制微小转移灶和多中心发生病灶的发展，从而改善预后、提高无瘤生存的可能、降低术后1年内的早期复发的可能。由于复发、转移性肝癌再次手术切除的可能低，TACE作为姑息治疗手段具有重要作用。随着诊断技术的提高，对肝切除术后患者进行随访过程中发现的肝内复发灶通常较小，对这类患者行TACE可以取得较好的治疗结果，1、3、5年生存的可能可达72-88%、38-48%和21-27% 。TACE在对大肝癌（Φ>5cm）和多灶肿瘤治疗方面具有独特的优势。
    3 经动脉同位素治疗
    由于肝周组织器官和癌旁的正常肝组织对射线的耐受力低，使得常规放疗在肝癌治疗中受到限制。三维适形技术和质子治疗虽然能取得较好治疗结果，但是由于技术和设备的限制，这些治疗方法尚难以推广。经动脉同位素治疗是一种靶向治疗(targeted therapy)，经动脉注射I131治疗小肝癌(φ<5cm)肿瘤的反应情况为24%，治治疗结果果与TACE相当，但患者对治疗的耐受更好。治疗肝癌(φ2.5-2.9 cm)术后无严重并发症，3、5年生存的可能可达到86%和65%，复发的可能为43%。
    4 固化治疗
    射频消融( Radiofrequency Ablation, RFA)
    RFA是利用射频波（450-500kHz）震动电极周围组织产热(50-100℃)，使其凝固坏死[12]。目前常用的方法是B超引导下经皮穿刺射频消融，剖腹手术或腹腔镜手术中B超引导行RFA[13-15]。小肝癌(≤3.5cm)治疗后1，3，5年生存的可能可达89%，62%，33% [16]。多灶或伴有子灶形成的患者治疗后倾向远处转移，随着治疗设备和治疗技术的提高，RAF在治疗大肝癌方面有很大进展，但是治疗后肿瘤完全坏死比例仍低于小肝癌，对f>3cm的病灶要做多针、多次治疗[17]。RFA治疗并发症发生的可能为8.4%，主要是胸膜渗出、胸腔、腹腔和胆道出血，沿治疗针道肿瘤种植发生的可能为12.5%[18]，目前尚无RFA作为外科辅助治疗的报道。
    5 激光治疗 (Laser Therpy)
    经腔隙激光热治疗(laser interstitial thermal therapy, LITT)很早由Bown於1983年首次描述，在MR引导下通过微小孔隙（Φ400μm）将红外激光（如Nd：YAG波长1064mm）导入病灶，通过热凝固作用破坏组织结构。治疗过程可全程在超声或MR监控下进行。大样本结果显示3月局部肿瘤控制比例达98.1%[19]。激光治疗还可经皮、腹腔镜和手术中治疗，肿瘤完全坏死比例可以达到82%(72/85)，治疗Child C级肝癌患者导致肝功能衰竭和死亡，如果严格筛选病例可以降低治疗风险。激光治疗的优势是可以在超声或MRI实时监控下观察治疗反应，但受到技术和设备的制约，目前提出的治疗适应症仍以小肝癌为主[20]。
    6 化学固化
    经皮无水乙醇注射（PEI）可导致细胞脱水、蛋白质变性、小血管血栓形成而使肿瘤坏死，PEI可以在B超、CT引导下进行，也可以经腹腔镜进行无水乙醇注射(LEI) [25]。PEI适用於小肝癌（f<3cm），病灶数少于3个。腹水、血小板减少、凝血功能障碍被视为治疗禁忌症。对位于肝脏表面的肿瘤行PEI可能导致乙醇渗漏至腹腔，所以不宜对周边型肿瘤进行此项治疗。f <2cm肿瘤行PEI后完全坏死比例近100%，治疗后生存的可能受肝功能状况影响。预后不良因素包括Child分级（C级）、肝硬化、肿瘤f>3cm、治疗前血清AFP>200ng/ml，多肿瘤结节[26]。日本进行的一项调生存期查显示，在治疗小肝癌(f <2cm)方面肝切除术(n=8010)优于PEI (n=4037) [27]。PEI治疗并发症主要是腹腔出血和肝功能衰竭，通常认为PEI不宜治疗大肝癌和多灶肝癌。由于乙酸能溶解脂质，萃取胶原，使纤维膨胀，促进分子间脂质交联分解增加了其致肿瘤坏死能力。但随机对照研究表明经皮乙酸注射（Percutaneous Acetic Acid Injection, PAI）治疗小肝癌（f<3cm）治疗结果差并不优于PEI [28]。
    7 联合治疗
    固化治疗的共同优点是治疗禁忌症、治疗并发症少，多数文献报道这些治疗方法对小肝癌、不能切除的肝脏肿瘤治疗结果较好，但对大肝癌的治疗结果欠佳。由于小肝癌的手术切除的可能高，治治疗结果果优于其它方法，使得上述治疗在原发性肝癌和复发、转移癌的治疗上处于辅助治疗地位。针对局部治疗对大肝癌治疗结果欠佳的问题，联合治疗提供了可行的治疗方案。TACE后行PEI治疗可防止肿瘤侧枝循环建立，与多次TACE相比可降低肿瘤对细胞毒性化疗药物产生耐药，降低继发肝损害所导致的治治疗结果果降低[29]。局部热固化治疗(RFA、LITT)前行肝动脉栓塞可以减少局部血流，从而降低血流的冷却作用对热固化治疗的影响。Rossi报道TAE+RAF治疗大肝癌(3.5-8.5cm)完全坏死比例达90%，无治疗并发症，1年生存的可能达87%[30]。其他联合治疗方案还包括：ACE+RAF、TACE+微波固化(MCT)、TACE+激光热固化治疗，治疗结果均有不同程度提高[31-33]。
    8 冷冻治疗
    冷冻治疗肝癌始于1980s，将肿瘤快速降温至深低温(-100℃)，使细胞间结冰，将细胞内水分吸出，导致细胞脱水，结构破坏。冷冻治疗可以在术中B超导引下或经皮穿刺MR导引，经腹腔镜进行[21-22]。在治疗肝癌方面有独特的优势：在治疗过程中可即刻观测冷冻效果；可治疗大肝癌（?gt;5cm）[23]；用于治疗临近重要血管的肿瘤而发生血栓可能很低。冷冻治疗的并发症主要有：出血、冷冻损伤周围器官、胸腔积液、脓肿形成、胆道狭窄或穿孔、动静脉畸形形成、肌红蛋白尿、血小板减少。
    9 超声聚焦治疗(focused ultrasound, FUS)
    MR引导的FUS是将高能超声换能器产生的高能声波按不同焦距严格按照肿瘤形态聚集，通过短时间（1-20秒）释放加热靶组织，使肿瘤组织变性坏死[24]。FUS的优点是完全无创、可以随意选择治疗部位和形态并且严格进行适形治疗。其缺点亦很明显，超声波不能穿透骨骼和气体，不能对胃肠道和肺部病灶进行治疗，在治疗肝外转移灶方面有局限性。