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肝癌脂代谢

来源:抗癌在线 作者:e医生 时间:2013-02-07 09:50:36 浏览次数: 20


    脂类有三酰甘油、脂肪酸和类脂。类脂有磷脂、糖脂和胆固醇等。肝脏含脂质3%~5%,其中以磷脂为主。肝脏对脂肪的代谢和调节血脂浓度有重要作用。
    进食时,肝脏可通过门静脉直接获取吸收其中的中、短链脂肪酸和甘油,并通过乳糜微粒获得其吸收的长链脂肪酸。此外,可将多余的葡萄糖异生为脂肪酸,并能由血内摄取脂肪组织贮存而释放的脂肪酸。空腹时,肝内贮存的糖原迅速耗竭,肝内各种合成代谢所需能量主要由脂肪酸的氧化降解提供,经门静脉摄取的中、短链脂肪酸主要在肝内迅速氧化供能。肝脏经氧化供能所需要的脂肪酸主要来自脂肪组织。
    肝脏可延长或缩短脂肪酸其碳链的长度,还可增加或减少其双链数目,改变其饱和度,肝脏脂肪含不饱和脂肪酸特别丰富,这就使食物输入或体内新合成的脂肪适应于构成各种不同的脂类,以满足机体的需要。
    1.脂肪酸
    肝脏是机体氧化脂肪酸的重要器官。脂肪酸的合成主要在肝细胞质中进行,在乙酰CoA羟化酶和生物素的催化下,先由乙酰CoA羟化生成丙二酰CoA,乙酰CoA与丙二酸CoA进行连续不断的缩合反应生成脂肪酸。不饱和脂肪酸的合成需要细胞色素P450参加。
脂肪酸的分解主要是在线粒体内进行β-氧化。一分子脂肪酸CoA经一次β-氧化循环减少两个碳原子。脂肪酸不能直接通过线粒体内膜,需先转化成脂酰肉毒碱,才能再将脂酰基转入线粒体内,这对长链脂肪酸的氧化是一限速步骤。肉毒碱的化学结构类似胆碱,棕榈酰CoA与L-肉毒碱发生反应生成棕榈酰肉毒碱和CoA,此反应可促进长链脂肪酸的氧化。脂肪酸β-氧化的产物是乙酰CoA,乙酰CoA可进入三羧酸循环代谢,或合成胆固醇、类固醇和胆汁酸,还可能变成乙酰乙酸和β-羟丁酸而形成酮体。脂肪酸还可在肝内进行不完全的分解代谢并产生酮体。由于酮体水溶性大,不必与血浆蛋白质结合而运输,也较容易通过血-脑脊液屏障和静止肌肉的毛细血管,故成为大脑和肌肉等组织在饥饿时的一种重要能源。
    脂肪酸在肝内的另一氧化途径为ω-氧化,即脂肪酸分子末端的甲基氧化成ω-羟脂肪酸,需要分子氧、细胞色素P450和NADPH-细胞色素C还原酶参加。ω-羟脂肪酸的羟基进一步氧化成二羧酸,再经β-氧化降解。
    2.三酰甘油
    肝细胞的内质网是合成三酰甘油的主要场所。两个分子的脂酰CoA和一个分子的α-磷酸甘油先形成磷脂酸,再与另一个脂酰CoA结合成为三酰甘油,此过程的酶系存在于线粒体和内质网内,脂蛋白与三酰甘油以非共价键形式结合后释入血液循环中。食物中的脂肪经胰脂肪酶水解成甘油和脂肪酸,再由小肠黏膜细胞重新酯化生成三酰甘油,然后经肠淋巴液运至肝脏,再通过肝脏释入血液循环中。三酰甘油的合成与α-磷酸甘油脂酰基转移酶的活性有密切关系。从脂库中脂肪的动员到生成三酰甘油的过程是:脂库中的脂肪水解、释放游离脂肪酸入血液循环,游离脂肪酸被肝细胞摄取、合成脂酰CoA—α-磷酸甘油脂酰生成三酰甘油(磷酸甘油脂酰基转移酶)—三酰甘油与脂肪蛋白质结合—以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式排出肝细胞。肝细胞中脂肪酸与乙酰CoA结合形成脂酰CoA开始进入三酰甘油的合成过程。
    肝脏的三酰甘油以极低密度脂蛋白形式排出时,还包含一些胆固醇和磷脂。四氯化碳、硫氨酸、磷、乳清酸和嘌呤霉素对脂蛋白的合成和分泌有干扰作用,阻碍对三酰甘油的排出。胆碱缺乏影响磷脂合成,因而也影响脂蛋白的合成和分泌。血浆脂蛋白含有的脂类、蛋白质和碳水化合物等成分,均是在核糖体和高尔基体上修饰而成,然后自肝细胞释入血中。在饮酒、肾病和血中游离脂肪酸增多等情况下,可见到肝脏对各类脂蛋白质的合成均有增加,因而血浆中的脂蛋白浓度升高。
    3.磷脂
    磷脂是具有兼溶性的两性化合物,其中以磷脂酰胆碱很多、分布很广。磷脂主要参与各种生物膜的构成,并见于多种细胞器中。磷脂的化学结构除二酰甘油外,尚含有一个与碱基相连的磷酸成分。肝内磷脂的合成很活跃,是血中磷脂的主要来源,肝是血浆磷脂分解氧化的主要场所。磷脂的合成主要由磷脂酸活化的脂肪酸与磷酸甘油或与二羟丙酮结合而成,亦可由二脂酰甘油磷酸化生成。磷脂的破坏是由磷脂酶(A1、A2、B等)水解脂肪酸酯所致。  
四、蛋白质代谢
肝脏是氨基酸代谢和蛋白质合成的主要器官。蛋白质在肝内的半衰期仅为10天,而在横纹肌组织则为60天,全身组织半衰期平均为80天。饮食、激素、疾病和药物等能通过改变酶的活性而影响与蛋白质有关的代谢过程。
    1.氨基酸
    体内的氨基酸主要是来自食物中的蛋白质经胃、胰、肠分泌的蛋白酶和肽酶作用后水解的产物。小肠黏膜细胞的γ-谷氨酰基循环将氨基酸主动转移至人体内的氨基酸“代谢池”。尚有一部分氨基酸由体内自身合成。
    氨基酸是合成蛋白质的原料,人体所有的组织蛋白质都含有游离的氨基酸。肝脏中的游离氨基酸仅占全身游离氨基酸的1%,其中组氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺各占11%,肝脏内的游离氨基酸大多是非必需氨基酸,如丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸等。
    肝脏中游离氨基酸含量虽然不多,但代谢比例明显高于其他组织。氨基酸经门静脉血运至肝脏,由肝细胞膜上特定的载体迅速摄取,然后在细胞内进行脱氨、转氨或合成蛋白质。大多数必需氨基酸在肝脏中降解。肝脏除自身负责氨基酸代谢外,还可将一些氨基酸释入血液循环,供其他组织代谢。
    氨基酸的分解过程主要有转氨基或脱氨基、碳链的氧化分解、脱羟基三种形式。一个α-氨基酸的氨基通过转氨酶的作用转移到另一个α-酮酸(通常是α-酮戊二酸),便脱去了氨基。生成的α-酮酸进入三羧酸循环而代谢。绝大多数的氨基酸、谷氨酸和天冬酰胺(除外赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸)均能进行转氨基作用,分别由专一的各种转氨酶所催化。此种转氨基作用是可逆性反应,又是合成非必需氨基酸的主要代谢途径。
    氨基酸通过转氨作用使α-酮戊二酸转化为谷氨酸,后者又在L-谷氨脱氢酶的作用下,经过氧化脱氢作用生成α-酮戊二酸。这种由转氨基和氧化脱氨基相互配合的脱氨基方式,称为联合脱氨基作用。
    2.氨和尿素
    氨对于机体是一种有毒物质。氨主要是在肝脏进行解毒的。氨在肝内经鸟氨酸循环合成尿素随尿排出,也可与谷氨酸结合生成无毒的谷氨酰胺;也可以铵盐的形式直接由尿排出,有碱化尿液的作用。
    NH3、CO2与ATP作用首先生成氨甲酰磷酸,再由天冬氨酸转氨甲酰酶生成嘧啶或尿素。氨甲酰磷酸合成酶是线粒体酶,催化生成精氨酸和尿素;氨甲酸磷酸合成酶是胞质酶,可能导致嘧啶的生物合成。尿素的生物合成包括有三羧酸循环中的所有化学反应步骤,限速步骤由氨甲酰磷酸合成酶、精氨酸代琥珀酸合成酶和裂解酶所催化,催化鸟氨酸循环的各种酶在线粒体内,而氨基酸代谢的各种酶则存在于胞质中。肝脏是人体清除氨的毒性以及合成为尿素的器官。
    3.蛋白质合成
    正常情况下,组织蛋白质和血浆蛋白质的合成与分解以保持比较恒定的蛋白质池的方法进行调节。蛋白质的合成有转录和翻译两个过程。任何一种蛋白质的氨基酸排列顺序都是由双股螺旋结构的脱氧核糖核酸(DNA)传递给蛋白质。转录时,以其中一条有意义链的DNA作为模板,按碱基配对的原则(A-T,C-U),先将DNA上碱基顺序的信息转到mRNA上。mRNA是单链核糖核酸,它的每3个碱基排列顺序组成一个密码,每一个密码代表一个特定的氨基酸,整个mRNA链携带一遗传信息,而mRNA可以看作是DNA和蛋白质合成的中间体,mRNA链上核苷酸的排列顺序决定着蛋白质的氨基酸排列顺序。由于mRNA链上核苷酸排列顺序的不同,mRNA翻译出的蛋白质也就不同。翻译时,细胞内的氨基酸先被特异的氨基酸转移核糖核酸(tRNA)上的反密码来识别mRNA上的密码,然后按照mRNA所决定的氨基酸排列顺序在核糖体上进行装配氨基酸而形成肽链,新形成的多肽链进一步卷曲,折叠成具有一定空间结构的蛋白质,此乃是蛋白质的翻译过程。
    蛋白质合成的变化在转录水平上的mRNA的量变可由特定蛋白质的合成变化反映出来。mRNA的变化一般发生在mRNA的合成、转运到细胞质和降解速度等几个环节上。激素有刺激蛋白质合成的作用,如可的松可诱导大鼠肝中色氨酸吡咯酶增多,即通过刺激mRNA合成所致。反之,饥饿时蛋白质合成减少,部分原因是因缺少mRNA所致。在转录水平上调节其他蛋白质合成的情况还有:①诱导合成微粒体酶和Y,Z蛋白;②损伤后血浆中的急相蛋白增多;③给铜化合物后引起铜蓝蛋白的合成。
    在翻译水平上影响蛋白质合成的因素很多,某一组织的蛋白质合成速度与该组织的核糖体含量有直接关系。氨基酸对多核糖体的解聚和聚合有重要作用,如缺乏某些必需氨基酸时,可引起多核糖体解聚,则蛋白质合成减少;若此时供给必需氨基酸,则又能引起核糖体聚合,使蛋白质的合成恢复正常。因此,供给氨基酸能影响蛋白质合成的翻译过程。
    另一类在翻译水平上调节蛋白质合成的变化与某些蛋白质池的变化有关。例如影响血浆蛋白质的合成是通过改变肝细胞间液的静水压而改变蛋白质池,但就大多数蛋白质而言,调节蛋白质池变化的因素有待进一步探索。诱导蛋白质合成是指因某一刺激引起某一蛋白质池增大的反应,还包括有蛋白质合成速度增加的内容。如氢化可的松和色氨酸均能引起色氨酸吡咯酶的活性增强,若两者合并应用则有相加效用,其中氢化可的松能刺激酶的合成,而色氨酸则能防止酶的破坏。皮质类固醇诱导蛋白质合成的机制可能是在转录步骤使mRNA增多。除色氨酸吡咯酶外,对酪氨酸谷氨酸转氨酶和谷氨酸丙氨酸转氨酶也有影响。胰高血糖素和儿茶酚胺能诱导与葡萄糖有关的肝脏酶,这两种物质可通过增加cAMP作用于蛋白质合成的翻译过程
    4.血浆蛋白质
    肝细胞合成的蛋白质分胞质蛋白质和分泌蛋白质,正常情况下,血液不含或仅有很少的肝细胞胞质蛋白质,在肝细胞受损、细胞膜破裂或通透性改变时,胞质蛋白质大量溢出,使血浆中的这类蛋白质增高,如肝炎时血清转氨酶等升高。
分泌蛋白质是血浆蛋白质的主要成分。肝细胞至少能合成17种主要血浆蛋白质,占正常情况下血浆总蛋白质的70%左右,这些蛋白质都是在粗面内质网上合成的,合成时这类蛋白质都有一段疏水的信号肽和一段前肽。信号肽引导多聚核糖体结合到内质网上,并使合成的肽链进入内质网中。前肽在蛋白质分泌过程中起着稳定分子结构的作用。
 清蛋白是肝脏合成的主要血清蛋白质,正常每克肝组织约含有清蛋白200~500μg,成年男性肝脏每天合成蛋白质0.12~0.20g/kg,成年女性为0.12~0.158/kg。幼儿的合成速度较快,出生后13天至14个月时为0.18~0.3g/ kg,3~8岁为0.13~0.17g/kg。清蛋白的半衰期为17~23天。清蛋白是胆红素、磷酸吡哆醛和脂肪酸等多种物质的载体,在维持血浆胶体渗透压中起着决定性作用。正常成年人肝脏每天约合成清蛋白12g,营养状况可影响肝细胞合成清蛋白的能力,色氨酸可促进清蛋白的合成,甲状腺素有刺激肝rRNA和mRNA合成的作用;生长激素有促进氨基酸转入肝内的作用;而胰岛素更被认为是清蛋白很高合成所必需的因素。这些激素均有利于促进肝细胞对清蛋白的合成。此外,某些疾病,如严重蛋白尿和蛋白质丢失性胃肠病时,清蛋白的合成可增加2~3倍。
从静脉输注的清蛋白可能通过胞饮作用被肝外组织的细胞摄取,在蛋白酶催化下水解为氨基酸,作为肝外组织的建造材料而被用于合成蛋白质,对动物有维持其生长的作用,对人体则有修复组织和恢复血容量的作用。
肝脏能合成除Ⅳ和Ⅶ因子之外的其他凝血因子,如纤维蛋白原(Ⅰ因子)和凝血酶原(Ⅱ因子),凝血因子Ⅴ(前加速素)、Ⅶ(抗血友病球蛋白)、Ⅸ(浆凝血活酶成分)和Ⅹ( Stuart- Power因子)等,肝细胞还能合成抗凝血酶Ⅲ,此酶在抗凝和纤溶中起重要的作用。许多急相蛋白质(如铜蓝蛋白、C-反应蛋白、肝珠蛋白、α-酸性糖蛋白、α-抗胰蛋白酶等)在肝脏合成,在组织损伤和应激反应中有着重要的生物学功能。另外,肝脏还能合成α2巨球蛋白、血液结合素、转铁蛋白等分泌蛋白质,在生理和病理过程中都具有重要意义。

* 温馨提示:本院案例真实有效,只供业内专业人士研究使用,不作为用药指导和对患者的承诺保障。

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