肺癌的很新治疗

由于肺癌的发病的可能急剧增加，导致肺癌成为了全球男性和女性的第一癌症杀手。每年全球肺癌和支气管癌的新发病例超过120万，每年因此而丧命的人数高达约110万。其中非小细胞肺癌发病的可能较高，据报道，仅2002年全世界新增非小细胞肺癌患者的数量便过100万，达1，012，500例。肺癌也是我国发病的可能很高的癌症，年发病的可能为35/10万（即每十万人就有35人患肺癌）。肺癌起病隐匿，70％的患者在诊断时已发展至晚期，疾病无法治疗。
　　一、中国肺癌患者更适合靶向治疗
　　由于大多数非小细胞肺癌患者发现时已是局部晚期或发生转移，超过半数的肺癌患者会错过手术机会。传统放化疗治疗结果有限，且伴随难以忍受的药物不良反应，通常放化疗失败的次数越多，后续治疗的效果越差。而与传统化疗不同，靶向治疗药物特罗凯通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，针对性地作用于肿瘤细胞，抑制其生长、增殖，从而阻止肿瘤细胞生长。在很新的名为TRUST的全球临床试验很新数据显示，特罗凯可平均延长中国患者的肿瘤无进展中位生存期至5.65个月，疾病控制比例更达到79%！这个结果远远好于全球的结果，这一数据令人振奋。对于放化疗失败的肺癌患者而言，以特罗凯为首的分子靶向治疗无疑提供了一种抗击肺癌的强力武器，特别是对于亚洲患者，更能从这样的药物治疗中获益，目前该研究还在进行，我们可以共同期盼更好的总体生存期的结果。
　　现阶段，国家规定靶向治疗只能用于放化疗失败的中晚期肺癌患者，而实际上中晚期的肺癌患者几乎100%都会放化疗失败，对于这些患者，是否可以在治疗开始时就使用靶向治疗药物呢？吴一龙教授回答到，临床上已经有大量的实验在研究这方面的问题，预计未来的1-3以后，30%的肺癌患者在初始治疗时就可以使用靶向治疗，因为大量的临床观察得出，虽然靶向治疗对于所有的肺癌患者都有效，但是女性、腺癌、不吸烟的患者效果尤其突出。
　　对于服用特罗凯出现皮疹的情况，通过临床观察，皮疹的程度和治疗结果之间具有相关性，出皮疹可以看作药物起效的一个表现，如果皮疹越重治疗结果越好。临床上大部分患者都是轻中度的皮疹，完全可以耐受，也有相应的处理方法，如果这个病人吃了特罗凯以后是没有皮疹考虑要增加剂量。通常皮疹在吃药一周到两周之间出现，在出现皮疹期间建议患者洗澡的时候用一些对皮肤刺激比较小的肥皂，避免阳光下曝晒。
　　二、肺癌的靶向治疗药物
　　目前，我们可以将肺癌的靶向治疗药物分为几大类：针对血管的、作用域信号传导通路的以及针对调节系统的。近几年肺癌的靶向治疗药物应用于临床的安全性和耐受性都是比较好的，但是也要注意：不是每一个肺癌患者都可以用肺癌的靶向治疗药物。
　　对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物
　　在过去的30年里，新的抗肿瘤药物对小细胞肺癌的治疗结果令人失望而且发展迟缓。研究对小细胞肺癌病人潜在有效的靶向治疗药物在过去的5年中大量的增加了。正在研究的肺癌的靶向治疗药物包括血管生成抑制剂、重组分子、反义Bcl-2抑制剂、sonichedgehog信号传导通路抑制剂。研究得很为广泛的几种药物是血管生成抑制剂，包括贝伐单抗（bevacizumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺。重组分子BB-10901正在进行Ⅱ期临床研究，治疗复发的小细胞肺癌病人。沙利度胺与化疗联用治疗广泛期的小细胞肺癌病人在评估中。其它方面包括研发sonichedgehog信号通路抑制剂，已发现几个有药理作用的前导化合物，但还没在病人身上试验。研究者希望这些药物能为小细胞肺癌带来新的治疗结果。
　　在过去的30年里，局限期的小细胞肺癌病人通过化疗和胸部放疗预后得到了改善。但是98％的广泛期小细胞肺癌病人死于此病。这种高的死亡人数促使我们研究改变化疗策略，加入第3或第4个药物联合化疗或干细胞支持下的超大剂量化疗。但是在广泛期的小细胞肺癌病人中这些方法都没有能延长患者的生存期。靶向治疗在非小细胞肺癌病人的应用中已经取得成功。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼已经在全世界范围内批准用于已治疗过的非小细胞肺癌的患者。此外，肺癌的靶向治疗药物贝伐单抗加紫杉醇和卡铂对照紫杉醇和卡铂一线治疗晚期肺腺癌病人显示出生存期的延长。引入有效靶向药物治疗小细胞肺癌已经落后于非小细胞肺癌。然而，正在研究的药物数目在增加，其中包括那些已经显示出对非小细胞肺癌和其他肿瘤有效的药物。
　　靶向治疗药物分类研究
　　研究者把这些靶向治疗药物分类如下：血管生成抑制剂、重组分子、Bcl-2抑制剂，和sonichedgehog信号传导通路抑制剂。本文介绍这些药物的作用机理、正在进行的临床研究以及对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗结果。不包括已经检测过的且没有显著抗肿瘤活性的肺癌的靶向治疗药物。
　　血管生成抑制剂：在小细胞肺癌中正在试验中的血管生成抑制剂包括：抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体如贝伐单抗，血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂及沙利度胺。VEGF是一种肝素结合糖蛋白，是正常血管生成和毛细血管再生所必需的，VEGF通过介导VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用而起调节功效。贝伐单抗是人源化的抗VEGF的单克隆抗体。有两个不同的单组Ⅱ期临床研究：贝伐单抗加上VP-16和DDP（EasternCooperativeOncologyGroupE3501）或加上CPT-11和DDP(CancerandLeukemiaGroupB30306)一线治疗广泛期的小细胞肺癌。这些临床研究的结果在国内或国际的会议上还没作演讲交流。贝伐单抗已经证实在晚期非小细胞肺癌病人中与化疗联合可以延长生存期。沙利度胺有抗血管生成作用，当前正在小细胞肺癌病人中研究。沙利度胺能抑制血管生成且在已形成的新生血管系统中诱发凋亡。沙利度胺用于维持治疗的单药Ⅱ期临床研究肺癌的靶向治疗药物正在试验中（(CaseWesternReserveUniversitytrial1502）。初始化疗并取得PR或CR的广泛期小细胞肺癌病人入选该临床研究。此外，沙利度胺与化疗联用的Ⅲ期随机临床研究正在试验中（LondonLungCancerGroupstudy12）。用VP-16和卡铂加或不加沙利度胺治疗广泛期的小细胞肺癌病人，随访观察有效情况、TTP和生存期。
重组分子：N901是鼠源化的抗CD56抗原决定簇（NHK-1或神经细胞粘连分子）的单克隆抗体与阻断型蓖麻毒素共价偶联。在小细胞肺癌细胞表面发现有抗CD56抗原决定簇。有一个病人在N901治疗后获得临床治疗结果。但是鼠源化的单抗引起的免疫反应和蓖麻毒素使得N901的进一步发展受到限制。抗CD56的单克隆抗体现在已人源化，抗体与maytasinoid效应分子DM-1形成共价偶联物。Maytasinoid是微管解聚复合物。这个新药名为BB10901或huN901-DM1。复发的且在癌细胞表面检测到CD56的小细胞肺癌病人正在加入接受BB10901的治疗的Ⅱ期临床研究（BritishBiotechPharmaceuticalstrialBBIO-C10/IVB/001），以评价该药治疗的临床治疗结果。很初的10个病人有2例已经获得PR，该研究正在进行中。
BCL-2抑制剂：大多数的小细胞肺癌表达Bcl-2，它可能是导致化疗抗药性的原因。G3139(oblimersensodium)是一个硫代磷酸酯寡聚核苷酸，它与Bcl-2mRNA有互补效应，可以下调Bcl-2。此药可增强标准化疗药物的抗肿瘤作用。该药物的Ⅰ期临床试验结果已发表，Ⅱ期临床的早期结果已在2005年ASCO会议上报告。病人按3：1的比例随机分组，大部分病人接受肺癌的靶向治疗药物VP-16加卡铂加G3139的治疗，而小部分病人仅接受VP-16加卡铂的治疗。在ASCO会议上报告的有效情况和生存期都不成熟。反义寡聚核苷酸有潜在的抗癌活性，提示Bcl-2是小细胞肺癌的一个合适的靶点。其他Bcl-2的小分子抑制剂也将进入临床试验。
Hedgehog信号传导通路抑制剂：在胚胎发育时期，sonichedgehog信号传导通路为肺脏发育所必要。一些小细胞肺癌细胞株具有与呼吸道上皮细胞发育相似的重要的hedgehog信号传导通路，并使小细胞肺癌有神经内分泌分化倾向。这促进了对hedgehog信号传导通路抑制药物的研究，这些药物包括cyclopamine及其类似物KAADcyclopamine。这些肺癌的靶向治疗药物还没有进入临床试验，但期望明年或后年将进入临床试验。
　　临床上较常用的几种肺癌靶向治疗
　　肺癌的靶向治疗主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，临床上较常用的主要有以下几种：
　　1）以EGFR为靶点的治疗：主要包括小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的IgG1单克隆抗体。前者主要包括吉非替尼（易瑞沙）和厄罗替尼（特罗凯），主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研究表明吉非替尼对女性、腺癌、无吸烟史、东方人种预后较好，厄罗替尼对含铂方案化疗失败的晚期NSCLC能够改善患者1年生存的可能等。后者主要是西妥昔单抗，该药是很早上市的针对EGFR的IgG1单克隆抗体，很初主要用于直肠癌和头颈部癌，近两年在肺癌临床开始应用，其单独用药或联合化疗都能够提高治疗有效情况，而化疗不良反应没有增加。
　　2）以VEGF为靶点的治疗：主要包括人源化抗VEGF单抗（贝伐单抗）和血管内皮生长抑素（恩度）。血管生成在NSCLC的发生和发病中起着非常重要的作用，抑制新生血管的生产是NSCLC靶向治疗的一个热点。在国外，贝伐单抗与化疗药物联合已作为非鳞、无大量咯血及无脑转移者的一线化疗方案。恩度是全球首个血管内皮抑制素抗肺癌的靶向治疗药物，其联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
　　3）此外，多靶点药物（如ZD6474）、基因治疗药物等尚在研究过程中，并将显示出强大的治疗前景。对于小细胞肺癌（SCLC），目前尚无有效的靶向治疗药物，但相信不久的将来会有新的成果。
　　三、肺癌靶向治疗的优点
　　传统的化疗方案虽能够在一定程度上改善肺癌患者的生存的可能和死亡人数，但总体效果并不佳，全身不良反应大且长期运用易导致患者耐受。而肺癌的靶向治疗药物在有效性、安全性及耐受性等方面都优于传统的化学治疗，具体表现在：
　　1、有效性：ISEL研究分层分析发现：342例东方患者，经时序检验东方人的生存期明显改善，中位生存期为9．5比5．5个月(P=0．01)，参加试验的东方人群的生存期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的两倍。对吸烟状态分析发现非吸烟者生存期明显改善，中位生存期为8．9比6．1个月[R=0.66(0.48，0．91)，P=0．01]，这项研究也再次验证了以往IDEAL1和IDE2AL2的研究结论，即吉非替尼对亚裔、女性、非吸烟、腺癌有效情况高。BR21研究进行了厄罗替尼单药同安慰剂在NSCLC患者二线或三线治疗研究。结果表明厄罗替尼可以改善疾病症状，中位生存期为6．7个月。(安慰剂组为4．7个月，P<0．001)。经过分析，不吸烟者，EGFR阳性的患者治疗结果更佳。美国和部分欧洲国家已经批准该药作为NSCLC的二线或三线治疗。EA599号研究证实在晚期转移和复发的ⅢB/Ⅳ非鳞状细胞癌的NSCLC加贝伐单抗可提高患者的有效情况(单纯化疗组有效情况10%，加贝伐单抗组有效情况为27%)，中位生存期为12．5个月优于对照组的10．2个月。此外多项研究都显示分子肺癌的靶向治疗药物对初始化治疗结果果不佳或晚期NSCLC患者显示出较好的治疗结果。
　　2、安全性及耐受性：传统的化疗药物除了导致患者发生常见的呕吐、恶心等胃肠道及脱发、皮疹等症状外，还能导致明显的骨髓抑制、神经毒性、肝肾毒性等全身严重不良反应，明显降低患者的耐受程度。而多项研究显示靶向治疗药物较少发生严重的不良反应，其不良反应较多表现为轻中度的皮疹或腹泻（如易瑞沙与特罗凯），偶有间质性肺炎或肺纤维化。对于贝伐单抗，较常见副作用为咯血，因此多用于非鳞、无大量咯血及无脑转移者，明显增加了安全性。
　　肺癌靶向治疗药物
　　目前，肺癌已成为我国大中城市常见的恶性肿瘤，居肿瘤发病的可能和死亡人数前茅，并有逐年增高趋势，尽管传统治疗方法如外科、放射和化疗治疗已取得了显著进展，但总体治疗结果并不理想，其五年生存的可能在10%—15%左右，仍占恶性肿瘤死亡首位。面对这么严峻的形势，肿瘤学家与临床学家积极寻求各种方法以提高肺癌的诊治水平，并且做出了卓有成效的工作，其中分子靶向治疗就是近年来研究的热点之一。肺癌的靶向治疗药物是针对参与肿瘤发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性时，减少对正常细胞不良反应，是当前肿瘤治疗的研究热点，并已用于肺癌的临床治疗。
　　总的来说，肺癌的靶向治疗的抗癌作用机制不同于常规抗癌治疗手段。因此，可在多途径阻断癌细胞的生长，无化疗药物的细胞毒性作用，用药也更安全。