光动力治疗胆管癌效果怎样？

   胆管癌发病部位于患者胆管上皮细胞,该疾病是一种较为常见的恶性肿瘤，包括肝内和肝外胆管癌，由于其解剖位置特殊、起病隐匿，故早期诊断比例很低，确诊时往往已到中晚期而失去完全医治性切除机会，预后极差，特别是肝门部胆管癌，真正达到完全医治者很少。
    胆管癌对化疗、放疗并不敏感，Sagawa等认为胆管癌术后放疗对患者并无临床益处。Todoroki认为化疗对显著提升胆管癌患者的生存的可能和生存质量并无帮助。外科治疗仍是治疗该病的很有效手段。可供选择的外科治疗方式有完全医治性切除术、扩大完全医治性切除、姑息性切除、原位肝移植术以及姑息性辅助治疗。
    手术完全医治肝门部胆管癌只可能在那些早期发现和早期手术的患者，对大多数患者而言，更重要的是争取能达到更好的姑息性效果和更低的手术后并发症比例，各种辅助性治疗值得进一步探索。而胆管癌发展缓慢、较少发生远处转移的特点也决定只要能够解除梗阻和有效预防感染就能够起到缓解症状延长生命的目的，因此本病的姑息性治疗与其他恶性疾病相比就更具有临床意义。
    初期的非对照研究表明,光动力学诊疗理念在减轻胆管梗阻、改善患者生活质量等方面有令人惊异的效果。德国埃森大学医院的Zoepf等则通过随机对照研究证实,PDT用于晚期胆管癌治疗,可延长患者生存时间。
　　该研究共纳入32例无法手术切除的胆管癌患者,并进行随机分组。PDT组(16例)患者先接受2 mg/kg血卟啉衍生物静脉注射,48小时后再接受激光照射。对照组(16例)患者则接受内镜置管术,但未接受PDT治疗。
　　两组患者的年龄、性别、身体一般状况、胆红素水平以及胆管癌分期(根据Bismuth分级标准)等指标均相当。该研究结果显示,随机分组后对照组患者中位生存时间为7个月,PDT组则为21个月(P=0.0109)。研究者还注意到,PDT组中原先需要经皮经肝引流胆汁的8例患者,治疗后有4例可改为经十二指肠乳头引流,生活质量因而得到改善。研究初期患者只接受3天的抗生素治疗,PDT组中有4例患者出现严重的感染,多于对照组(1例),但研究改成施以14天抗生素治疗后,患者中再无严重感染发生。
　　研究提示:对于无法进行手术切除的晚期胆管癌患者,光动力学诊疗理念能延长他们的生存期,改善生活质量。虽然这种微创诊疗理念治疗后胆管炎发生的可能有所增加,但其仍可能改善目前的胆管癌姑息诊疗理念。另外,血卟啉衍生物具有放射敏感性,因此PDT也许可以与放射治疗联合运用,可进一步改善患者对治疗的应答,延长存活时间。
    光动力诊疗理念主要是基于“光敏药物”对肿瘤细胞及正常组织细胞有不同的亲和性，从而实现光敏剂的光生化反应选择性地在肿瘤组织内进行，起到杀死肿瘤细胞的作用。
    其基本原理是：光敏剂在各组织中的半衰期不同，经一段时间后可造成肿瘤组织中光敏剂的浓度高于其周围正常组织。
    在特定波长光的辐照共振激发下，基态光敏剂吸收光子后经短暂存在的激发单线态，转变成激发三线态光敏剂。
    激发态三线态光敏剂一方面作用于组织底物或氢原子或电子，其产物再与三重态氧分子作用形成各种氧化物；另一方面它直接将能量转移给氧，形成单线态氧。    单线态氧与氧化物都具有细胞毒作用，尤其单线态氧，激发的单态氧活性是很高的，它们与生物分子中的氧化敏感基团作用导致其氧化失活，引起细胞死亡，它是光动力作用诱导肿瘤坏死的主要损伤形式之一。
    PDT对肿瘤的杀伤机制主要有以下几种：
    ①对微血管的破坏作用：可造成微血管破坏，激活血小板和炎性细胞，导致炎性因子的释放，引起血管收缩、血流停滞，造成组织水肿、缺血、低氧，从而杀伤肿瘤。
    ②诱导肿瘤细胞凋亡和坏死：被视为PDT产生治疗结果的重要机制。内源性PDT 能介导许多不同细胞系的凋亡。有研究表明PDT引发的细胞凋亡以细胞色素C从线粒体快速释放、caspase-3活化、染色质浓缩为特征。
    ③免疫反应：PDT可引起组织内TNF、IL21B、IL22增加，可能引起局部巨噬细胞发生吞噬反应。
    近年来，PDT 的临床研究取得一系列进展，国内外有大量报道对失去手术机会或难治性的肿瘤，如食道癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌等二十多种肿瘤尤其是消化道肿瘤取得良好治疗结果。
    PDT系冷光化学反应，无组织发热，不会破坏胶原、弹力纤维等结缔组织，因此不象热激光或手术那样，会对组织基本结构的完整性造成破坏。
    以光纤输出功比例300 mW及350 mW的波长632.8 nm的He-Ne激光插入法照射狗肝脏0.5 cm深度，分别照射12和15 min，照光后15 d后病理见肝实质区点状炎性细胞浸润，几片灶性细胞坏死(轻度损伤)，提示血卟啉光动力学诊疗理念对正常肝脏的损伤较少。
    在应用PDT干预H22肝癌荷瘤裸鼠实验中鼠治疗24 h、72 h、5 d、7 d、15 d后分别取心、肝、肺、脾、肾组织病理切片观察均未发现有病理改变。
    以PDT治疗肝癌，仅有18%患者出现谷草、谷丙转氨酶及胆红素轻度升高，1~5年随访无远期副作用，亦显示出PDT的安全性。Wiedmann等总结 PDT治疗肝门部胆管癌是一个低危险性的过程。
    基于胆管癌尤其是肝门部胆管癌的生物学特性和手术预后不甚理想，延长生存期、改善胆汁淤积、提高生活质量成为各种辅助或姑息治疗的共同目标，国外的一些动物实验、临床随机试验和临床应用经验证明了PDT有令人鼓舞的治疗结果。
    Wong等用HpD和二氢卟酚e6作光敏剂采用腹腔给药方式，PDT干预人胆管癌荷瘤裸鼠的实验中，肿瘤体积均受到抑制，与单纯激光照射对照组间差异有统计学意义（P＜0.001）。
    PDT 临床上取得令人鼓舞的治疗结果，但复发现象也难以避免地出现在病程晚期，目前国内外都在探索如何进一步提高PDT 治疗肿瘤的治疗结果，了解PDT 后肿瘤组织当中包含基因、蛋白、细胞方面的变化而寻求相应措施增强PDT 治疗结果是目前的研究热点。
    在国外，有研究发现 PDT 治疗后肿瘤细胞、组织的血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPS)、环氧化酶-2(COX-2)[32]等促进肿瘤生长的基因、蛋白表达上调，诱导肿瘤组织重建与血管新生。其中COX-2更是日益受到重视。
    美国 Ferrario等研究发现鼠RIF 肿瘤细胞及移植瘤组织经PDT 处理后COX-2 mRNA、COX-2蛋白持续显著上调，前列腺素E2（PGE-2）含量增加，采用COX-2特异抑制剂抑制NS-398干预后此上调受到阻断，荷瘤鼠的肿瘤体积较单纯PDT 处理更明显缩小、生存期延长。
    Makowski等人通过PDT 处理结肠癌C-26 细胞和荷瘤裸鼠后利用cDNA微阵列技术发现与氧化应激相关的140种常见基因中有5种显著上调，包括COX-2，COX-2特异抑制剂能予阻断，从而提出PDT后残存肿瘤细胞通过启动“拯救响应”来对抗凋亡与坏死。因此我们课题组正开展在已有研究的基础上针对胆管癌经PDT治疗后一些相关肿瘤应激基因的上调进行阻断以提高PDT治疗结果的研究。
    光动力治疗是一种新型治疗方法，但目前仍有很多问题需进一步研究，基础研究方面如杀伤肿瘤机制、新型光敏剂的开发，临床应用方面如光敏剂的选择、激光治疗的参数、治疗的方案及并发症等。
    PDT由于其自身的特点和优势目前已得到越来越广泛的应用，随着新光敏剂的不断开发，对PDT机制及影响因素的深入了解和治疗方案的不断完善，PDT会为肿瘤的临床治疗发挥更好的作用。