癌症病人由于恶性肿瘤的特点限制,在治疗之后仍然有很高的转移和复发的机会。如果不能及时的对治疗后的转移进行再次治疗的话,患者就有面临死亡的危险。近几年来,维甲酸(RA)类化合物越来越多的应用与实体肿瘤转移的预防和治疗中,其临床试验资料和报道也日益受到重视。9?顺?维甲酸(9?cis?RA)是20世纪90年代新合成的一种RA类化合物。动物实验和临床实践均表明,它具有抑制肿瘤转移和扩散的作用,但作用机制尚不清楚。
CD44和CD54是与肿瘤转移密切相关的两种粘附分子。本实验以人肺癌两种细胞株(PG和A549)为研究对象,应用流式细胞仪观察9?cis?RA处理后这两种粘附分子阳性标记比例的变化,以进一步阐明9?cis?RA抗肿瘤转移的作用机制。
RA类化合物防癌抗癌的研究已有数十年历史。它与传统化疗药物不同之处在于,它并不直接杀死癌细胞,而是在一定程度上降低或逆转细胞的恶性表型,使其成为正常或接近正常的细胞。因此,它比传统化疗药物具有更大的优越性。目前RA类化合物用于临床试验,在辅助化疗药物治疗进展期和播散性肿瘤(如:肺癌、肾癌、卵巢癌)方面,治疗结果令人满意。而RA类化合物遏制恶性肿瘤侵袭和转移机制的研究正引起人们极大的关注。
CD44和CD54作为细胞表面的粘附分子,均能介导肿瘤细胞与胞外介质或周围细胞的结合,但它们在肿瘤转移过程中的作用明显。近年来研究表明,CD44分子肿瘤发展过程中的作用主要有如下方面:与透明质酸、粘连蛋白等配体结合,促进肿瘤细胞迁移;结合并激活基质金属蛋白酶,加速周围基质的降解;激活邻近的生长因子受体C?Met,促进转移细胞在宿主组织中的生长和存活;上调抗凋亡基因bcl?2的表达,抑制转移细胞发生调亡。CD44分子已是反映多种肿瘤转移潜能的重要标志。众所周知,逃脱宿主的免疫监测,是肿瘤转移的必要条件之一。而CD54分子通过与淋巴细胞胞膜上的LFA?1相结合,介导机体对肿瘤细胞的免疫杀伤,从而增加了转移细胞的免疫原性。故CD54分子在肿瘤转移中发挥了重要的负向调控作用。
我们在以前工作中,已观察到浓度为1umol/L的9?cis?RA在作用24~48h后,对PG和A549细胞株具有抑制增殖和诱导调亡的作用。所以,本实验选用1umol/L 9?cis?RA作用的细胞为实验对象。实验显示,9?cis?RA对两种粘附分子阳性标记比例的影响均以48h很为显著,72h作用已减弱,这可能与长时间后药物药效下降有关。
本实验发现,9?cis?RA对PG细胞株中CD44、CD54表达的影响截然相反:诱导CD54的表达,而降低CD44的表达。这提示9?cis?RA可以从多方面来逆转肿瘤细胞的转移表型:既降低肿瘤细胞的转移潜能,又增加其免疫原性。而在A549细胞株中,9?cis?RA只诱导CD54的表达,对CD44表达无明显影响。这提示9?cis?RA对不同细胞株的作用机制可能存在差异。
一般认为,维甲类化合物发挥生物学作用是通过激活维甲酸受体(RARs)、维甲类受体(RXRs)形成RAR/RXR异二聚体或RXR/RXR同二聚体,二聚体再与靶基因启动子区域的应答元件——RAREs相结合,从而调节靶基因的转录表达。目前已证实,在CD54基因相应区域存在RAREs序列。这可能是9?cis?RA诱导CD54的表达分子生物学基础。在CD44基因启动子区域尚未发现RAREs序列,但存在反式作用因子AP?1结合位点,而RAR与AP?1存在相互拮抗作用。我们在前期工作中已发现,9?cis?RA有激活RAR基因转录的作用。故9?cis?RA有可能通过RAR间接抑制CD44的表达。
目前,9?cis?RA对其他相关细胞粘附分子(如钙依赖粘附素、整合素、选择素等)表达的影响尚不清楚。我们认为,研究9?cis?RA对细胞粘附分子表达的影响,不仅有助于揭示9?cis?RA抗肿瘤转移的作用机制,而且还会为将来的基因治疗提供确实有效的靶点。
* 温馨提示:本院案例真实有效,只供业内专业人士研究使用,不作为用药指导和对患者的承诺保障。
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