新的肿瘤治疗药物—信号抑制剂

生命的演化过程经历了由简单到复杂，由单细胞生物到多细胞生物的进化过程。对于单细胞生物来讲，其生存和繁殖主要涉及对环境的快速有效反应，自然选择的压力要求单细胞生物快速适应环境，如在环境营养组分丰富时，将自身的代谢机制转换为充分吸收环境营养组分，进行快速增值；在环境营养组分缺乏时，将代谢机制切换为利用环境有限的营养组分合成必须的营养因子维持生命。环境压力使得单细胞生物演化出了针对外环境灵敏反应的信号传递机制。

当单细胞生物进化为多细胞生物后，其信号传递机制则变得更为复杂。除了针对环境的反应外，还要处理细胞间，组织间，器官间的相互通信和协调的问题。多细胞生物的信号传递涉及神经，体液和细胞内的信号传递。细胞之间具有相互制约，相互影响的作用。单个的细胞要服从整个机体的需要。其增值受到严格的调控。调控是通过信号分子实现。多细胞生物中的几乎每个细胞都处于大量信号分子的轰击之下。这些信号通过细胞内的信号转导网络整合后作用于细胞周期调节蛋白，影响细胞的增值。如果基因变异影响到细胞信号传递通路的分子。使得信号传递发生紊乱，则细胞的增值不再受到各种正常信号分子的调节，细胞恶变过程就开始了。

恶性肿瘤在发生发展过程中，基因变异有积累趋势，很多肿瘤细胞的生存往往通过某一突变了的信号传递通路，维持持续增值的能力，整个细胞的代谢以增值为目的。充分吸收内环境中的养分，无限制的增值。其他的信号传递途径和行使正常功能的组分则大部退化。信号抑制分子是信号转导分子的拮抗剂。针对特定肿瘤细胞的信号抑制分子有可能完全抑制肿瘤细胞的增值。对于正常细胞，由于有其他传导通路的代偿，对其功能影响不大。

信号抑制分子有很多种，如小分子物质、抗体、反义核酸、靶特异性核酶等。这些物质均可用于抗肿瘤药物的筛选。动物实验中，一些信号抑制分子表现了很好的抗肿瘤作用。如RG13022对于过度表达EGFR的鳞癌有很好的治疗作用。AG490治疗JAK-2导致的前B急性淋巴细胞白血病也有很好的治疗作用，同时毒副作用很小。有些信号抑制分子已用于临床实验。如针对HER-2/neu细胞外结构域的抗体已用于乳腺癌的临床实验。针对EGF受体的细胞外结构域抗体也已用于临床实验，治疗过度表达EGFR的肿瘤。

信号抑制剂可分为选择性和非选择性。非选择性信号抑制剂也称广谱信号抑制剂或通用信号抑制剂。这类信号抑制剂不仅对肿瘤细胞的增值有抑制作用，同时对正常细胞的增值也有抑制作用。如Ras抑制剂。选择性信号抑制剂可有选择的作用于肿瘤细胞的异常活跃的特异信号转导途径。特异和非特异的信号抑制剂之区别在量上而不是在质上。Ras蛋白在许多细胞增值通路上均起重要的作用，因而它是一种非特异信号抑制剂。EGFR抑制剂是非特异的，其原因在于EGFR主要在上皮来源的组织发挥作用。总的来说特异性抑制剂较非特异性抑制剂的毒性要小。前B淋巴细胞白血病细胞的增值主要依赖于异常活跃的JAK-2通路，而该通路一方面在正常前B淋巴细胞白血病中是冗余的，另一方面其他细胞中很少有该通路。因而，JAK-2抑制剂治疗前B淋巴细胞白血病的效果极佳而毒副作用很小。下表列出了一些特异性和非特异性信号抑制剂的靶分子。

一些非特异性信号抑制剂及对应的靶分子见下表

一些特异性信号抑制剂及其靶分子见下表

总之，信号转导治疗是近年来出现的一种新的抗肿瘤方法。是伴随肿瘤分子机理逐步阐明而产生的。随着分子生物学，肿瘤基因组研究的逐步深入，对肿瘤发生发展分子机制的进一步阐明，以及新的信号转导拮抗剂的发现。这种方法将有望逐步走向成熟并应用于临床。