从临床医学的角度纵观光动力疗法的发展历史,大致可以分为四个阶段:
1. 现象探索阶段(二十世纪 40 年代以前)
尽管早在 4000 年前古埃及人就通过口服含光敏剂的植物后照光来治疗白癜风,但有关光动力疗法的科学探索则始于二十世纪初。在二十世纪的前
40 余年中,人们通过对某些染料(丫啶橙、伊红等)和粗品血卟啉( Hp
)的研究,发现了光动力疗法中的一些重要现象、作用和基本规律,为现代光动力疗法奠定了基础。此后,光动力疗法的发展更主要的则是技术方面的突破、应用方法的改进和作用对象的拓展。这一时期的重要事件:
1841 年, Scherer 用浓硫酸处理干血粉得到不含铁的产物,后来被 Hoppe-Seyler 称为血卟啉(
haematoporphyrin,Hp )。
1900 年, Raab 发现丫啶橙 (Acridine orange) 染色使草履虫发生光敏致死现象。
1904 年, Tappeine 首次提出光动力作用( Photodynamic effect )的概念。
1913 年, Meyer-Betz 在给自己注射 200mg Hp
后,发生了强烈的光过敏反应,这一症状持续了几个月。这是人类首次观察到 Hp 导致人体皮肤的光敏现象
1924 年, Policard 首次在肿瘤组织观察到 Hp 的荧光。
1942 年, Auter 和 Figge 给大鼠注射 Hp 后,观察到 Hp
能优先在肿瘤组织等新生组织中富集,当用紫外光照射时肿瘤区产生桔红色荧光,当用日光照射时可以损伤肿瘤组织。这是人类首次发现 Hp
对肿瘤组织光敏杀伤作用。
2. 肿瘤诊断阶段(二十世纪 50 年代 ~60 年代)
在二十世纪 50 年代,人们开始将光动力反应用于肿瘤的早期诊断,称之为肿瘤荧光定位诊断( Tumor -
Photolocatization ),标志着光动力疗法开始进入了临床实用阶段。同期还研制开发出血卟啉衍生物( HPD
)。这是人类在光敏剂研究方面取得的最关键进展,对于 PDT
的发展和普及产生了至关重要的促进作用。此期对肿瘤的光动力治疗也进行了初步探索,但由于是采用普通光作为光动力反应的激发光源,强度不够,波长也不匹配,始终未能取得重大突破。这一时期的重要事件:
1955 年, Rassmussen - Taxdal 给 11 例肿瘤患者静脉注射总剂量为 500 - 1000mg 的 Hp ,其中
8 例患者的肿瘤组织中桔红色荧光。这是光动力反应首次用于人体癌症的光动力诊断。
1956 年前后, Schwarty 用冰醋酸 - 硫酸处理市售的 Hp
二盐酸盐,制备得到一种复杂的混合卟啉制剂,将其称之为血卟啉醋硫酸盐,后来被称为血卟啉衍生物( Haematoporphyrin
derivatives,HPD ),并观察到 HPD 在肿瘤组织的荧光定位特性显著好于 Hp 。 HPD
至今仍然是临床上使用的主要光敏剂之一。
1959 年, Lipson 在硕士论文中首次报告 HPD 的肿瘤荧光定位诊断特性和光动力杀伤作用显著优于 Hp 。
1961 年和 1964 年, Lipson 先后报告 50 例支气管肺癌和食道癌患者的 HPD 诊断结果,阳性符合率在 80%
以上,并首次提出“荧光内窥镜诊断”的概念。
1966 年, Lipson 首先提出了利用 HpD 的光敏化作用来治疗肿瘤的设想,并给一位乳腺癌患者进行了光动力治疗,注射 HpD
数小时后,用白光照射胸壁上的转移乳腺癌,发现肿瘤部分坏死。但此研究结果未能引起人们的关注。
1968 年, Gregorie 等报告了对 226 例肿瘤患者的诊断结果,恶性肿瘤 173
例(包括乳腺癌、宫颈癌、喉癌、肺癌、基底细胞癌、皮肤鳞癌、食道癌、黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等),其中有 132
例可以看到典型的桔红色荧光,阳性符合率为 76.3% 。
3. 肿瘤治疗阶段(二十世纪 70 年代 ~ 80 年代)
1960 年世界第一台红宝石激光器问世,到 70
年代已有多种激光器用于临床医疗中。由于激光的单色性好、功率大,故可以更有效地激发光动力反应。激光器的出现不仅改善了光动力治疗的效果,同时也极大地激发起人们对光动力疗法的研究热情,以至于在
70 年代末至 80
年代形成了肿瘤光动力疗法的研究高潮,使光动力疗法成为继手术、放射治疗和化学治疗之后治疗肿瘤的又一重要手段。这一时期的重要事件:
1972 年, Diamond
等在《手术刀》杂志报道用光照注射过血卟啉的实验动物,导致肿瘤组织坏死。光动力治疗此时才真正引起人们的注意。
1974 年, Tomson 将荷瘤小鼠腹腔注射丫啶橙,用 488nm 波长的 Ar+
激光照射,除观察到肿瘤特异性荧光外,也发现光动力治疗具有明显的抑肿瘤作用。这是激光首次用于光动力疗法。
1974 年和 1975 年,美国的 Dougherty 在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》上连续报道以 HPD
为光敏剂结合红光照射,对乳腺癌、子宫癌、基底细胞癌、鳞状上皮癌等十几种癌症进行治疗,收到良好效果。这些研究结果极大促进了 PDT
的发展, Dougherty 也因此被公认为是肿瘤光动力治疗的先驱者。
1980
年以后,日本东京医科大学早田一博、加藤等人报道用染料激光器为治疗光源,治疗早期肺癌、胃癌、食道癌,癌细胞于二周内全部被杀死,疗效满意。
1993 年 4 月 16 日,加拿大健康保护局( The Health Protection Bureau of Canada
)宣布,批准光敏素 Ⅱ ( Photofrin Ⅱ )商品化,用于治疗膀胱癌。此后日本、美国和欧洲也相继批准了用 PDT
来治疗一些癌症,如胃癌、肺癌等。至此,光动力疗法正式确立了其在临床应用中的地位。
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