在我国，中西医结合已成为原发性肝癌（以下简称肝癌）综合治疗的重要手段，西医较注重局部治疗，中医强调整体治疗，改善症状和全身状况，将二者有机结合可更有效地提高肝癌治疗的整体疗效。但目前临床上二者尚仍缺乏有效的结合点，其综合治疗方案缺少规范。本研究通过分层实用型随机对照试验设计及随访观察，在西医综合治疗的基础上评价中医药分阶段介入可否提高肝癌治疗整体疗效，有效改善肝癌患者的生存情况，提高生活质量和治疗的成本效果。以期建立适合我国国情的肝癌中西医综合治疗方案。
  在循证医学及GCP思想的指导下，以北京伟达中医肿瘤医院和上海第二军医大学东方肝胆外科医院为临床研究基地，采用分层随机对照的方法，分别以早期肝癌术后、中期肝癌术后化疗以及晚期不能手术治疗的患者为研究对象，在常规西医治疗的基础上，试验组采用中医辨证论治及中成药（慈丹胶囊）进行干预，观察中医药治疗肝癌提高疗效，改善生活质量，延长病人生存，以及降低成本效益中的作用。通过临床观察及追踪随访，对相关效应评价指标进行观察，最终形成针对早、中、晚期肝癌中西医结合治疗的综合方案。
  通过严格的设计和质量控制，对以下临床资料进行采集：
  (1)外科手术综合治疗情况，术后患者恢复情况；对早期术后患者的追踪观察，对化疗副作用治疗的观察；患者肿瘤复发，无瘤生存情况以及晚期带瘤生存生活质量的测量观察
  (2)临床资料的收集方法：从患者入组、住院治疗直至出院后的追踪随访进行动态采集，设定经专门培训的、独立的临床观察员负责随访，并制定提高患者依从性的一系列措施，以控制和减少失访；建立临床病例的数据库、记录核查确保资料的及时性和真实性.
  (3)资料提取和分析：通过多因素分析及数据挖掘和建立数学分析模型，对大量临床信息及治疗观察结果进行分析。
  预期目标：
  (1)建立适合我国国情的肝癌中西医综合治疗规范化方案。
  (2)评价中医辨证论治个体化治疗方案，以及中医药在肝癌综合治疗的作用与地位。
  (3)产出中医药治疗肝癌的相关专利1-2个；在国内外发表高质量论文6-10篇。
  (4)培养能够从事中西医结合治疗肿瘤临床研究的人才5-8名。

  课题主要研究技术的国内外发展现状与趋势:

  课题主要研究技术国内外专利授权情况原发性肝癌（以下简称肝癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，统计资料表明，我国肝癌的年死亡率为20.40/10万，其中城市肝癌年死亡率为19.98/10万，农村为23.59/10万，分别占恶性肿瘤致死原因的第二和第一位，全世界每年新发病的肝癌病例，约45%在我国大陆，可见我国肝癌高发的趋势十分严峻。
  目前, 肝癌治疗的总体疗效仍不理想。突出的问题一是肝癌手术切除率低；二是肝癌极易转移复发。肝癌转移和复发发生率远较其他恶性肿瘤为高，即使是根治性切除，术后5年复发率均大于60%，小肝癌根治性切除术后也达43.5%。为此，研究如何降低肝癌转移复发发生率，从而延长病人的生命，是进一步提高肝癌疗效的一个重要课题。
  外科综合治疗的方法有如肝切除，肝动脉结扎（HAL），术中肝动脉栓塞（OHAE），全植入人工灌注装置置入（DDS），以及术中无水酒精注射，微波固化，冷冻，激光等，非外科性综合治疗的方法有如经皮股动脉穿刺肝动脉化疗栓塞（TACE），B超引导下的经皮肝穿刺瘤内无水酒精注射（PEI），生物治疗，放射治疗，中医中药等等。
  综合治疗是目前治疗肝癌及其转移复发肝癌所采用的主要措施。既往肝癌的综合治疗，主要适用于中晚期无切除可能的肝癌，现今综合治疗的概念得到了较大扩展，具有两个方面的策略，即外科或非外科的综合治疗，它包括三个方面的含义，一是可切除性肝癌术前、术后的综合治疗，以达到防治肝癌复发目的；二是对无法根治性切除的肝癌的姑息性外科手术，结合术后的进一步治疗，目的是减轻病人痛苦和延长患者生存的时间；三是非手术患者的综合治疗，目的亦是二期切除和延长带瘤生存。至今这些综合治疗方法缺乏规范，疗效仍很有限。
  临床实践表明，综合治疗并不等于多种方法的叠加，如综合不当，疗效可能适得其反，因此，综合治疗的设计至关重要。原则上目前有两个共设：一是注意各种治疗疗效的互补或叠加，如肝切除、TACE与中医药治疗的综合可一方面保证前两者的有效性，另一方面可弥补对机体免疫功能的损害；二是避免疗效的拮抗或副作用的叠加，两种以上对肝功能、免疫功能、造血功能均有较严重损伤的治疗在短时间内反复施行则必须高度警惕毒副作用对脏器功能恢复的影响。
  中医药在肝癌的治疗中具有一定的优势。肝癌是一种全身性疾病的局部表现，属中医“积聚”、“症瘕”、“癖黄”等范畴。中医认为肝癌多为内有脏腑气血亏虚，感受湿热毒邪迁延留滞、七情郁结、饮食内伤等所致肝脾失和，气血痰毒瘀结脉络，日久聚积成块停于胁腹。有学者统计分析近20年国内公开报道的肝癌辨证分型，总结出最常见的证型依次是气滞血瘀型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、肝郁气滞型、脾胃气虚型，而肝胆湿热和湿热内蕴也是常见的肝癌证型。肝郁脾虚、湿热瘀毒为肝癌发病机制的核心。故疏肝健脾、祛湿化瘀、清热解毒为其治疗大法。
  目前，肝癌治疗的发展趋势更强调通过西医、中医及其他有效的手段和方法的综合治疗措施，降低肝癌的侵袭性、减少术后复发和转移、提高5年生存率和远期治愈率。中医药应根据肝癌患者的不同情况，采用不同的治则。益气养血中药可促进手术患者机体的恢复；疏肝健脾中药可减轻放化疗的毒副作用，增加放化疗的治疗效果；扶正与祛邪相结合的中药可减轻晚期患者的症状、增加患者长期带瘤生存的机会。
  中医药在原发性肝癌的治疗中具有一定的优势。如采用补气益血、调补脾胃为主，辅以清热解毒中药配合肝动脉栓塞(TACE)治疗中晚期肝癌，总有效率达89．45％，优于单纯动脉介入治疗(有效率70％)。用从苦杏仁中提取有效成分制成的AT素注射液治疗Ⅲ期肝癌患者324例，结果完全缓解2.04% ．部分缓解9.1% ，稳定86.73% ，无效2.04％ ；1、2、3年生存率分别为38.78% 、22.45% 和8.16% 。应用去甲斑蝥素瘤体注射治疗31例肝癌患者，对照组为去甲斑蝥素静滴，结果注射组症状改善、病灶缩小、AFP下降均优于对照组。将泊洛沙姆407作为载体，制成去甲斑蝥素缓释剂，减轻了其毒副作用，对中晚期肝癌，包括伴有肝硬化及肝功能不全的巨块性肝癌，经皮肝内瘤体注射取得了类似TACE、经皮无水乙醇瘤内注射(PEIT)的疗效，且无明显肝功能损害和其他毒副作用。四生汤减轻TACE毒副作用的观察表明。对照组TACE术后2周的外周血象及细胞免疫功能较术前明显下降，而四生汤组与术前相比无显著差异；在改善消化道反应方面亦明显优于对照组。
中医中药无论是单味药制剂还是复方，在临床和实验研究中都显示出了较好的抗肝癌作用。其机理涉及阻断致癌剂诱变、直接杀伤或诱导肝癌细胞凋亡、抑制细胞DNA合成和阻滞细胞周期、诱导肝癌细胞分化、增强机体抗肿瘤免疫功能、防治肝癌的转移和复发以及与化疗药联用的增效减毒作用等。无疑，这些研究还不能全面揭示中药的抗肝癌机制，而且其实验结果也多是初步的，但在某些方面却显示出了其独特的优势和广阔的发展前景。

  但这些研究同时还存在很多不足之处，如肝癌临床辨证分型及疗效评价缺乏统一的标准和量化指标，多数为临床经验总结或疗效观察，使治疗结果的可比性和重复性差。缺乏多中心、大样本的临床观察数据，临床研究的规范化有待进一步提高，应进行大样本前瞻性临床研究，以深入评价肝癌中西医结合治疗方案。
  经文献及专利查新，规范化肝癌中西医结合治疗方案的研究未见报导；利用中医药技术在肝癌切除术后转移和复发中的运用尚处于空白。所以建立适合中国国情的规范化的中西医结合治疗方案非常必要，势在必行。
  总之，由于目前西医综合治疗以及中医药治疗的方法繁多，各单位在各种肝癌治疗适应证的掌握、综合治疗措施的配伍、新技术新疗法的应用及疗效的客观评估方面还缺乏统一认识，尤其缺乏严密的、科学化的标准治疗方案，妨碍了肝癌有效治疗方案的实施和推广。因此，我们利用北京伟达中医肿瘤医院在治疗肝癌具有明显的中医药优势；上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院（上海市医学领域的特色学科）雄厚的研究基础、丰富的研究资料及大量患者，来深入研究中西医结合临床治疗方案。

  专利授权情况：
  本课题研究的技术范围主要员是用慈丹胶囊（即以山慈菇和莪术为主治疗肝癌）治疗肝癌切除术后转移和复发，经查询中国中外专利数据库：
  1、以山慈菇和莪术为主治疗肝癌的专利有8件，为：一种治疗癌症的药物（CN200410073817.8）、一种抗癌中成药及生产方法（CN95110809.3）、善治癌口服剂（CN96119176.7）、速效恶性肿瘤康复酒（CN96101082.7）、一种消瘤丸（CN02136231.9）、一种辅助治疗肝癌的中药组合物及其制备方法（CN03146191.3）、治疗癌症药用胶囊（CN99116479.2）、逐瘀生新散（CN99115934.9），其组方原则与慈丹胶囊技术有相近之处，但均未明确表明其技术范围涉及到肝癌切除术后转移和复发。慈丹胶囊已获专利：一种辅助治疗肝癌的中药组合物及其制备方法
  2、涉及到肝癌切除术后转移和复发的专利有3件，即一种治疗癌症的复方药物及其制备方法（CN200410013407.4）、抗癌五参素胶囊及其提取配制方法（CN00112429.3）和一种治疗肝癌的复方鹿仙草药物（CN200510011054.9），均主要以扶正化瘀方法为主，未发现与慈丹胶囊技術相同的组方。
  3、从检索情况看，利用中医药技术在肝癌切除术后转移和复发中的运用尚处于空白。
  主要参考文献：
  1． Arvelo F，Poupon MF. Molecular and cell aspects of the cancer metastasis．Acta Clent Venez，2001，52：304—312．
  2. Liu SH， I in CY， Peng SY， et a1．Down—regulation of annexin A10 in hepatocellular carcinoma is associated with vascular invasion．early recurrence，and poor prognosis in synergy with p53 mutation．Am J Patho1．2002，160：1831—1837．
  3. 吴孟超.中医药在肝癌防治中的作用、地位和存在的问题.中西医结合学报[J].2003; 1(3):163-164.
  4. 吴孟超，程树群.肝癌微创外科治疗的现状和展望。中国微创外科杂志 2005;5:85-87
  5．凌昌全.中医药防治肝癌的研究及进展.第二军医大学学报[J].2001;22(7):603-605.
  6.程树群.癌栓分型对肝细胞性肝癌合并门静脉癌栓治疗及预后的指导意义。中华医学杂志2004;84:3-5
  7.程树群.肝癌患者术后肝动脉化疗栓塞联合胸腺肽治疗预防复发的随机对照研究。中华肿瘤杂志 2004；26（5）：305-307
  8.李永健，方肇勤，邸若虹，等．2492例肝癌辨证分型临床报道的统计分析[J]．中国中医基础医学杂志，2001，7(6)：69—71．
  9.方肇勤，李永健，唐辰龙，等．2060例肝癌患者证候特点分析[J]．中医杂志，2004，45(1)：53—54．
  10.何辉，王晓红，何东初．介入化疗联合复方苦参注射液治疗中晚期肝癌30例[J]．中两医结合肝病杂志，2004，14(4)：243—244．
  11.滕红丽 肝癌中医药临床研究进展 中国中医药信息杂志2005；12（9）：103-105

  课题主要研究内容、拟解决的技术难点和主要创新点，现有研究基础
  最终研究目标：建立适合我国国情的中西医结合肝癌规范化治疗方案。
  主要研究内容：
  1. 以早期肝癌术后的患者、中期肝癌术后化疗患者、以及晚期不能手术治疗的患者为研究对象，在常规西医治疗的基础上，试验组采用中医辨证论治及中成药（慈丹胶囊）进行干预，与对照组常规西医综合治疗方案比较。
  2. 通过临床观察及追踪随访，对相关效应评价指标进行观察，最终形成针对早、中、晚期肝癌中西医结合治疗的综合方案。
  3. 中医辨证论治个体化治疗方案，以及评价中医药在肝癌综合治疗的作用与地位。
  4. 作效益-经济分析，最终制定适合我国国情的中西医结合肝癌规范化治疗方案。
  所需要解决的技术难点：
  1、 患者适应症及治疗方案的选择，真正适合手术患者的入组，综合判断理化等检查的标准。
  2、 研究方案实施的质量控制及确保临床资料采集的真实可靠性。
  3、 中西医结合综合治疗方法中各种方法的标准化控制。
  4、 长期疗效观察中如何确保患者的依从性。拟通过建立一系列提高依从性措施。病人接受其他疗法的控制。
  5、 在收集资料前，对病例收集员进行培训，按照调查表客观、准确和科学地收集患者的临床资料。病人集体讨论，由有水平的医师作出判断。
  6、 数据库的建立及数据挖掘和模型分析。
  7、 中西医结合综合治疗方案能否有效、经济的降低肝癌术后复发率，延长病人的生命。
  主要创新点：
  (1) 在循证医学思想及方法的指导下，采用前瞻性、大样本、分层随机、单盲、对照的研究方法，首次建立适合我国国情的肝癌中西医结合综合治疗方案。
  (2)评价中医辨证论治个体化治疗方案，以及中医药在肝癌综合治疗的作用与地位。 

  现有研究工作基础：
  上海东方肝胆外科医院长期从事肝癌诊治研究，既往在肝癌的免疫学、过继学免疫治疗、免疫化疗综合治疗，肿瘤转移机制、肝癌恶性生物学特性的分子病理机制等方面已获得多项国家和军队科技进步奖。上海东方肝胆外科医院具有肝癌临床治疗的长期经验积累，拥有大量临床病例（每年近4000例肝癌手术），并已积累了大量的临床资料。上海东方肝胆外科研究所为国家重点学科，实验室为全军重点实验室，基本配置比较齐全。
  北京伟达中医肿瘤医院是一所具有中医治疗肿瘤特色的专科医院，1998年发明的治疗肝癌中药新药慈丹胶囊。在治疗肝癌重视扶正祛邪，并根据不同的阶段，采用祛邪为主或扶正为主或扶正祛邪并重。从临床上看，我们认为肝癌的发病过程中“邪实”的本质在于瘀毒内结。根据这一理论，在临床治疗中，尤其重视“瘀毒”。正是根据上述理论，本方取辛温、行气破血、消瘀止痛的莪术和甘寒、散结化瘀、消肿解毒的山慈菇为君药。臣以消肿散结、通络止痛的马钱子；攻毒消肿的蜂房；清热、燥湿解毒的鸦胆子；清心化痰，利胆镇惊的人工牛黄。辅以补中益气的黄芪；补血活血的当归；祛风解痉的僵蚕；活血化瘀的丹参；消肿止痛的冰片。诸药合用共奏化瘀解毒，消肿散结，益气补中之效。
  慈丹胶囊1998年获得国家新药证书和入选国家中药保护品种。已成为中国医学科学院肿瘤医院、上海市肿瘤医院等二十余家三级甲等医院的肿瘤临床治疗用药。从1994年10月至1997年8月，北京中医药大学东直门医院等8家医院对慈丹胶囊进行临床试验，以考查其治疗肝癌近期疗效及对人体的安全性。临床试验采用随机单盲法。结果表明：中药加化疗组明显优予单纯中药组及化疗组。对临床症状有明显的改善作用，能提高患者生活质量。但中药加化疗组症状缓解率大部分明显高于中药组。对肝癌患者生存期及预防复发有较好的作用。有关慈丹胶囊在肝癌临床研究中的应用发表学术论文10余篇。

  课题预期达到的目标、主要技术指标，可获得专利等知识产权及人才培养情况
  预期目标：
  在西医综合治疗的基础上，评价中医药在肝癌治疗中的地位和作用，以期建立适合我国国情的有效的肝癌中西医综合治疗规范化方案。疗效评价主要提供以下三方面的临床研究证据：
  (1)减少或延缓早期患者术后的复发；
  (2) 中医药治疗减轻化疗的副作用，改善生活质量；
  (3) 提高晚期患者的带瘤生存质量。产出中医药治疗肝癌的相关专利1-2个；在国内外发表高质量论文6-10篇；培养能够从事中医药治疗肿瘤临床研究的人才5-8名。
  主要技术指标：
  （1）通过循证医学的临床评价在临床试验中所获得的数据，形成一套中西医结合的治疗方案以及评价中医药干预肝癌复发、抗化疗副作用和带瘤生存质量的指标体系。
  （2）获得实用型中医药治疗方案和药物专利1-2项；在国内外发表高质量论文6-10篇。
  （3）培养能够从事中医药治疗肿瘤临床研究的人才5-8名。

   课题预期研究成果对相关技术发展的影响和应用转化前景的预测（包括国内外应用或市场现状、潜在用户、市场前景，经济效益和社会作用等）

   我国是肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高发区，每年数十万人死于肝癌及其并发症，这些病人大都属于中壮年。建立一套的可推广中西医结合规范化治疗方案，有利于提高肝癌治疗的整体疗效，使大批患者延长生命，具有较大的社会效益。
  建立中西医结合综合规范化治疗方案有利于推动全国肝癌规范化治疗，有利规范医疗市场，节约成本。对患者家庭及社会具有较大的经济效益。通过经济-效益评价研究可为患者减轻大量医疗负担，更好建立和谐社会。
    预期的专得申请可为中医药走向国际打下基础。

  课题组现有及依托单位承诺提供的支撑条件，其它所需增添的支撑条件和主要仪器设备（说明用途）
  1.本课题申请单位北京伟达中医肿瘤医院现在拥有200张病床，检查设备先进，环境优雅，设施一流。汇聚了众多中医肿瘤专家。以郑伟达教授为主的专家组，早在二十年前就开始从事肿瘤中医临床治疗和研究，积累丰富的临床经验，制定许多临床中医治疗肿瘤的疗法，为近众多患者延长生命，减轻痛苦。共发表肿瘤论文30篇，出版肿瘤著作三部。研制了国家批准的上市的慈丹胶囊及一系列抗癌新药十六个品种，并获发明专利。 被中华中医药学会授于“中医名院”的称号。
  2.本课题的合作单位第二军医大学东方肝胆外科医院由中国科学院吴孟超院士亲自创建的世界上最大的肝胆疾病专科医院，是国家重点建设学科，临床医学博士后流动站、全军肝胆外科研究所，每年完成肝癌手术2000例以上，有丰富的病员资源， 能提供足够的研究材料，肝脏的诊断手术及其他综合治疗居国际、国内先进水平，拥有世界上先进的数字化影像诊断设备（GE多排螺旋CT机、GE、DSA、SIMENS数字胃肠机、东芝X线机等），医院装备了全净化手术室十间、目前配备有世界著名超声研发商Siemens、GE、Philips等制造的多台高端彩超诊断仪，全自动生化分析仪等一流设备，可在最短时间内完成患者的检查和治疗工作。PACS系统：先进的医学影像传输存储、诊断系统、可提供实时的影像资料供医生参考；该医院对肝癌病人诊断治疗及术后随访有一套完整的机制。
  3.课题组人员学历层次高，多为医学博士、硕士，科研素质好，结构合理，队伍稳定。课题组主要成员均有承担或参与国家自然科学基金课题研究的经历。
    因本项目是临床研究，医院已具备各种仪器及设备。